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& 骨髓干细胞移植与肝硬化
骨髓干细胞移植与肝硬化
文章发布日期：
　 来源：国际肝病　 作者：　 点击次数：1444次
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许瑞云&&& 中山大学附属第三医院
　　1999年，在美国《Science》杂志评选的世界十大科学成就中，干细胞研究排名第一；2000年，干细胞研究再次榜上有名。什么是干细胞？什么又是骨髓干细胞？骨髓干细胞移植是否能够治疗慢性肝病、肝硬化与肝功能不全？
&&& 导读：1999年，在美国《Science》杂志评选的世界十大科学成就中，干细胞研究排名第一；2000年，干细胞研究再次榜上有名。什么是干细胞？什么又是骨髓干细胞？骨髓干细胞移植是否能够治疗慢性肝病、肝硬化与肝功能不全？
&&& 门静脉高压症的治疗研究在临床上已进行多年，但好像总也离不开断流术、分流术、断流与分流联合术等手术治疗的框架，疗效徘徊不前，让人感觉举步维艰。因此，近年来不少人提出疑问：门静脉高压症的研究是不是到了尽头？肝移植的迅猛发展似乎让人看到了希望。的确，肝移植不仅解决了门静脉高压症的问题，同时也解决了疾病的根本，即肝硬化的问题，可谓既治标又治本，一箭双雕。因此，最近又有另一种观点在学术界流行：肝硬化与门静脉高压症的根本出路在于肝移植。
&&& 但情况果真如此吗？据调查，我国城乡人均年收入为8000元，而每例肝移植的平均费用为30万元。这意味着患者必须不吃不喝积攒40年才支付得起手术费用，这还不包括术后长期免疫抑制治疗的费用。如果按目前广大农民的收入计算，能负担肝移植的人恐怕更是寥寥无几。不仅如此，肝移植还存在其他一些缺点：①供体十分紧缺；②免疫排斥问题没有解决，长期服用免疫抑制剂带来其他问题；③生存期尚远不如人意。由此可见，肝移植绝不是肝硬化和门静脉高压症的惟一选择，寻找其他更为理想的治疗方法意义十分重大。
&&& 最近，有关干细胞的研究进展让人重新看到了曙光，引起了生命科学家的极大关注。欧美许多著名科学家预言，在不久的将来，骨髓干细胞移植可能替代肝移植成为治疗慢性终末期肝病的主要手段。
&&& 干细胞的分类、命名与特性
&&& 干细胞是一类具有自我复制和多向分化潜能的细胞，在合适的条件（或诱因）下，可以分化为多种不同类型的、具有特征形态、特异分子标志和特殊功能的成熟细胞。干细胞可按分化潜能分为全能干细胞、多能干细胞（包括胚胎多能干细胞与成体多能干细胞）和单能干细胞；或是按发育进程将干细胞分为胚胎干细胞、胚胎生殖干细胞和成体干细胞。
&&& 其中，成体干细胞源于骨髓、血液、脑和脊髓、骨骼肌和心肌、肝脏、胃肠道上皮、胰腺等，存在于全部3个胚层发育而来的组织器官中，也属于多能干细胞。成体干细胞中研究最为广泛和深入的是源于血液和骨髓的干细胞，包括造血干细胞和骨髓间（充）质干细胞。骨髓间质干细胞能否分化为肝实质细胞？这是本文要重点阐述的内容。
&&& 骨髓干细胞的研究进展
&&& 骨髓内存在大量的成体干细胞，包括造血干细胞、骨髓间质干细胞、骨髓源性基质细胞等，甚至有人认为存在残余的胚胎干细胞，故有人将其称为&自体损伤细胞修复库&。
&&& 1999年，Peterson在《Science》撰文，他将雄性大鼠的骨髓移植到受致死量放射线照射的同系雌性大鼠体内，用DNA探针检测Y染色体的sry 区，以鉴别受体肝脏中供体来源的细胞。所有受体大鼠均预先以四氯化碳（CCl4）造成肝损伤，并预先给予2-乙酰氟胺（2-AAF）抑制肝细胞的自我增生。结果分别于移植后第9 天和第13天发现雌性大鼠的肝间质细胞和肝细胞中出现含Y染色体的细胞。从而证实骨髓干细胞确实能分化为肝实质细胞。
&&&& 2000年，Theise在《Hepatology》报道，这种现象同样也存在于人类。他对2例女性骨髓移植患者（骨髓供体为男性）和4例男性原位肝移植患者（肝脏供体为女性）的尸检和活检肝脏标本为研究对象，结果表明人类的肝脏细胞一部分是由循环中的干细胞（最可能是源于骨髓的干细胞） 转化而来。
&&&& 2000年，Lagasse在《Nature Medicine》报道了利用骨髓干细胞进行移植治疗的实验研究。他采集正常成年小鼠骨髓细胞中纯化的干细胞，经外周静脉移植治疗Ⅰ型酪氨酸蛋白血症模型小鼠，观察模型小鼠的生长状况及其肝脏生化功能的恢复情况。结果发现，骨髓中的干细胞不仅能在体内转化为肝细胞，而且使受体小鼠肝脏的生化功能得以恢复。
&&& 上述一系列研究成果不断在国际上引起轰动。此后，有关骨髓干细胞的研究热潮一浪高过一浪，越来越多的类似报道在国际著名期刊上相继发表，所有这些研究均为临床应用奠定了极好的基础，初步展现了肝硬化治疗的曙光。
&&& 骨髓干细胞移植治疗肝硬化存在的问题
&&& 肝硬化是我国门静脉高压症的主要病因。肝硬化的前期病理变化是肝纤维化，这是一个持续、缓慢、渐进性的病理过程，其后果是肝实质细胞逐渐减少和纤维组织逐渐增多，终致肝脏不能发挥正常功能。阻断与逆转肝纤维化的进展或促进肝实质细胞的生长，是治疗肝硬化的关键。已证实，移植的肝细胞在体内长期存活和增殖非常困难，故而肝细胞移植的临床实用价值不大。骨髓干细胞移植从理论上不仅具有优良的疗效，而且具有其他疗法无可比拟的优点。然而，骨髓干细胞的研究还处在实验阶段，实际应用还存在不少问题，要过渡到临床实用还有许多难题等待我们去解决。
&&& 骨髓干细胞向肝实质细胞的转化是否是完全意义上的转化？
&&& 到目前为止，所有有关骨髓干细胞向肝细胞转化的研究大多来自于实验，而且判断转化的观测指标仅限于细胞形态和小部分细胞功能（或少数细胞标志物）。转化后的肝细胞能否完全行使正常肝细胞的功能，并替代受损或病变的肝细胞？即：这种转化是否是完全意义上的转化？目前尚无定论。
&&& 如何改善骨髓干细胞向肝实质细胞的转化过程？
&&& 研究表明，经外周静脉输注骨髓干细胞后，通过细胞自然分化、增殖以替代受损肝细胞的过程，是一个非常缓慢而少量的过程。如果仅依靠骨髓干细胞的这种自然转化难以实现临床治疗目标。导致这种情况的原因目前还不清楚，可能与肺吞噬细胞的清除作用有关。那么，如何才能诱导、促进或加速骨髓干细胞向肝细胞转化？直接将骨髓干细胞移植到肝内是否有助于解决这一难题？或者，使用一些促进细胞生长的因子（如肝细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等）是否能加速这一过程？
&&& 持续性肝损害是骨髓干细胞向肝细胞转化的启动因素，肝炎肝硬化时是否存在类似情况？
&&& 研究表明，肝功能持续损害是骨髓干细胞向肝细胞转化的启动因素，骨髓干细胞向肝细胞的转化量随肝损伤程度和时间的增加而增加：肝损害越重、持续时间越长，越有利于骨髓干细胞向肝细胞分化。然而，所有这些研究结论都是源于CCl4和DMN诱导的动物肝损害或肝硬化模型，与人类的肝炎肝硬化有一定区别。肝炎肝硬化患者施行骨髓干细胞移植后，能否实现向肝细胞的转化还不清楚，尤其是肝炎病毒对移植效果的影响还不明确，亟待进一步研究。
&&& 肝损害时体内是否产生了诱使骨髓干细胞向肝细胞转化的因子？
&&& 持续性肝损害为什么能启动骨髓干细胞向肝细胞转化？这是否意味着肝功能持续损害时，体内产生了某种促使骨髓干细胞向肝细胞转化的诱导因子？能否分离、鉴定或合成这些因子？以色列科学家在对大量研究结果进行分析后大胆提出假设，当肝脏遇到损害时，它会向骨髓发出求救信号（信号因子），骨髓干细胞在接到信号后，会及时&赶来&帮助修复受损的肝细胞。这听起来似乎很玄妙，但确实耐人寻味。
&&& 我们的一些工作
&&& 为了加强骨髓干细胞的临床研究工作，中山大学干细胞研究所于2003年正式成立，并在2004年初，与中山大学肝脏病医院合作启动了骨髓干细胞移植治疗慢性肝病的基础与临床研究。
&&& MSC抗肝纤维化作用的实验和临床研究
&&& 我们将MSC（MSC组）和生理盐水（对照组）分别经尾静脉注入到肝纤维化模型大鼠体内，然后分离肝脏的星状细胞（HSC），对HSC的平滑肌肌动蛋白&（SMA-&）、促凝血素A2受体（TxA2r）及胶原合成进行分析。结果提示，MSC组大鼠HSC的 SMA-&、TxA2r和胶原合成明显下降；流式细胞仪分析显示，大量的HSC由S期进入G0/G1期。证实了MSC在模型大鼠体内的抗肝纤维化作用。此外，我们还进行了MSC治疗肝硬化的临床研究，表明MSC具有治疗肝硬化和肝功能不全的作用。
&&& 乙肝患者与健康人之间MSC生物学行为存在差异
&&& 为了研究自体骨髓干细胞移植与异体移植的差异，我们对慢乙肝患者的MSC与健康人MSC之间的生物学特性进行了比较。我们发现，慢乙肝患者MSC的体外凋亡活性明显高于健康人，而增殖能力以及所表达的细胞因子水平则明显低于健康人。从而为异体骨髓干细胞移植的合理性提供了依据。
&&& 开展了MSC体外构建肝脏组织工程的研究
&&& 目前对MSC向肝细胞的诱导分化研究大部分是在平面上进行，鲜有在立体结构上诱导分化的研究报道。我们将大鼠MSC接种于海藻酸三维立体支架上，采用倒置相差显微镜、扫描电镜、石蜡包块切片等检测二者的相容性，并给予诱导液诱导MSC向肝细胞分化，检测培养液内尿素氮和白蛋白（ALB）含量的变化，并用RT-PCR检测细胞ALB和AFP基因的表达。发现大鼠MSC在海藻酸三维立体支架内能良好地黏附、生长和增殖，加入诱导液诱导后，培养液中的尿素和ALB的含量逐渐上升，检测到AFP和ALB的基因表达。海藻酸三维立体培养支架与大鼠BMSC具有良好的相容性；通过诱导，MSC在海藻酸支架上能够向肝细胞方向分化，二者有望成为肝脏组织工程新的种子细胞和细胞载体。
&&& MSC与HSC之间存在Hedgehog(Hh)信号转导通路
&&& 为研究MSC抗肝纤维化的机理，我们还成功建立了MSC/HSC的体外共培养体系，在国际上首次发现并报道了在MSC与HSC之间存在的Hedgehog(Hh)信号转导通路；并证明活化态HSC可通过Hh信号通路，促进MSC增殖并向肝样细胞分化；而活化态HSC本身的增殖则受到可能来自于MSC的抑制，细胞周期分析显示大量的HSC由S期进入G0/G1期。
&&&& MSC诱导HSC凋亡的旁分泌机制
&&& 我们对人MSC/HSC共培养体系的进一步检测发现MSC能分泌促凋亡因子HGF、NGF、FasL、 IL-10，而HSC凋亡相关蛋白Caspase-3，Caspase-8以及Bcl-2家族成员Bcl-2，Bcl-XL，BAX和NF-&B的基因表达则出现显著变化；MSC分泌的NGF可与HSC表达的NGF受体P75相结合，诱导活化态HSC发生凋亡。
&&& 总之，骨髓干细胞移植治疗肝硬化的研究还处于起步阶段，仍有许多难题和问题有待解决。但我们相信，干细胞时代已经到来，骨髓干细胞移植治疗慢性肝病与肝硬化的临床应用决不会太遥远。
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作者：刘黎|发布时间：|浏览量：211次
刘黎 周健 李多云 黄丽雯
武汉科技大学附属天佑医院感染科（湖北 武汉，430064& ）
摘要 目的：观察经肝动脉行自体骨髓干细胞移植对乙肝肝硬化失代偿期患者的治疗效果。方法：选择乙肝肝硬化失代偿期患者41例，抽取自体骨髓200ml，在体外分离纯化骨髓干细胞制成10ml细胞悬液，经肝动脉介入方法移植入肝脏,分别在移植后第2、4、8周复查肝脏功能，观察实验室指标、临床症状及不良反应情况。结果：移植后第4周和第8周，血清学指标如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT)、胆碱酯酶(CHE)及甲胎蛋白(AFP)较术前均有明显增高或降低(P<0.05);自体骨髓干细胞移植对乙肝肝硬化失代偿期患者生存质量的影响：胸水减少6例;腹水减少13例;下肢浮肿减轻9例;食欲改善12例,乏力好转17例;腹胀减轻16例。41例患者术中未发生严重并发症，近期无不良反应出现，有4例治疗3个月后因肝硬化并发症死亡。结论：自体骨髓干细胞移植治疗可使乙肝肝硬化失代偿期患者肝功能明显改善,治疗安全有效且副作用小,可作为中晚期肝硬化患者的临床治疗方案。武汉科技大学附属天佑医院感染科刘黎
[关键词]自体骨髓干细胞；移植；肝硬化
Transplantation of autologous bone marrow stem cells via hepatic artery for 20 patients with decompensated cirrhosis
各种原因引起的肝硬化是临床常见病、多发病,该病进入失代偿期后逐渐发展,最终可能导致肝功能衰竭。在治疗上一直以来并没有令人满意的进展,临床上主要仍以保肝对症及预防并发症为主,总体治疗效果不满意, 尤其是终末期肝硬化的治疗总体效果更差。近年来原位肝移植已成为终末期肝硬化最理想的治疗选择,但由于供体肝脏的紧缺,移植后的免疫排斥反应以及高额的医疗费用等限制了其临床应用。干细胞定向分化为功能细胞并且应用于器官损伤的治疗,是目前细胞生物学以及生命科学的研究热点[1-2]。研究表明,在肝损伤及肝细胞再生的过程中[3],干细胞起着重要的作用,而骨髓干细胞是肝细胞的重要的肝外来源[4-6]。骨髓干细胞在特定环境下可分化成肝干细胞及肝细胞,从而参与肝结构和功能的修复和重构[7]。基于此,笔者应用自体骨髓干细胞移植治疗乙肝肝硬化失代偿期患者41例，取得一定疗效，现报道如下。　
1 资料与方法
1.1临床资料 &41例乙肝肝硬化失代偿期患者均为2009年4月至2010年3月在本院感染科住院病人,诊断符合2000年9月中华医学会修订的《病毒性肝炎肝硬化诊断标准》[8]。其中女性8例,男性33例；年龄27-72岁,平均年龄49.4岁,均确诊为乙肝肝硬化失代偿期,根据肝硬化Child ?Pugh计分及评级标准分级为：B级24,C级17例。
1.2 治疗方法
1.2.1术前准备 患者入院后均行内科对症治疗,包括保肝、利尿及必要时腹水超滤回输等,所有治疗措施在患者知情同意情况下进行,签署《知情同意书》。移植前连续2d给予患者集落细胞刺激因子100mg皮下注射;术前1d行碘过敏实验,双侧腹股沟备皮,移植当日对患者进行隔离,骨髓穿刺术前5-10h进行房间消毒。
1.2.2骨髓干细胞采集及分离 取患者两侧髂后上棘为穿刺点,局部麻醉消毒,在无菌条件下,以18号骨髓穿刺针穿刺,抽取骨髓200ml,以7500U肝素抗凝,然后在本院干细胞实验室采用密度离心法进行骨髓干细胞的体外分离及纯化,得到细胞计数为3.2×109/ml-1.6×1010/ml。
1.2.3骨髓干细胞移植 在DSA下经股动脉穿刺插管,置管于肝固有动脉进行造影,观察肝内血管情况及有无占位性病变。将待用的细胞悬液10ml于0.5h内经左右肝动脉缓慢注入;术毕拔管,穿刺点加压包扎后返回病房,穿刺侧下肢制动24h。
1.3疗效观察
1.3.1血清生化指标检测 所有患者分别于术前、术后2周、4周、8周进行血清生化指标检查，包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB) 、总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT)、胆碱酯酶(CHE)及 甲胎蛋白（AFP）等。
1.3.2临床一般情况及不良反应观察 观察患者治疗前后的腹水、胸水、下肢浮肿、腹胀、体力、食欲等变化及不良反应情况，同时进行影像学检查。
1.3.3临床综合疗效判断标准 根据临床症状、体征和实验室检查结果,将临床综合疗效分为：①显效：临床主要症状、体征（如腹胀、浮肿、乏力、纳差等）消失，影像学检查提示胸、腹水消失，ALB＞35g/L；②有效：临床症状、体征消失或明显改善,实验室检查指标好转；③无效：临床症状和体征没有改善或加重，实验室检查指标无好转甚至恶化。
1.4统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计，数据以均数±标准差( ±s)表示,组间比较用t检验,P<0.05,表示差异有统计学意义。
2.1 血清生化指标变化& &患者在干细胞移植后第2周实验室指标开始出现变化,至第4周多项指标出现显著变化(见表1),其中ALT、AST均较术前降低明显(P<0.05),ALB较术前显著升高(P<0.05）；TBIL较术前也有所降低,但无统计学意义(P>0.05);PT和AFP较术前明显下降(P<0.05）；CHE较术前有升高,但统计学无意义(P>0.05)。至第8周时, TBIL和CHE较术前明显减少和增高(P<0.05)。
表1& 自体骨髓干细胞移植前后患者血清学指标变化情况( ±s，n=41)
&组& 别&&&
67.5±13.2
43.3±10.6*
34.7±15.0*
36.2±14.2*
70.3±18.7
50.3±12.4*
47.7±14.6*
46.3±14.5*
35.2±3.0*
35.3±2.9*
61.3±19.7
55.3±13.0
57.4±14.9
41.7±12.6*#
19.1±3.2*
18.2±2.5*
75.5±21.3
76.4±15.3
79.5±14.8
95.±12.1*#
24.2±7.9*
25.3±8.3*
注：与术前比较,*P<0.05;与术前4周比较,#P<0.05。
2.2 临床症状及体征& 自体骨髓干细胞移植后第8周时大多数患者临床症状,体征明显改善，其中胸水减少6例;腹水减少13例;下肢浮肿减轻9例;食欲改善12例,乏力好转17例;腹胀减轻16例,见表2。
表2自体骨髓干细胞移植前后患者临床症状及体征变化
2.3临床综合疗效 &术后第8周,本组41例患者中临床综合疗效观察表明,显效17例,有效14例,无效10例,临床总有效率为75.6%。Child?Pugh计分,治疗前为(10.3±2.1),治疗后为(8.5±1.9),两者比较有统计学意义(P<0.05）。
2.4不良反应 &41例自体骨髓干细胞移植患者术中及术后未发现严重不良反应及并发症。术后低热3例,24小时内自行缓解；介入伤口渗血2例,经止血药物治疗后好转;无感染、肝区疼痛等并发症发生。有4例患者术后3个月因肝硬化并发症死亡，（其中2例死于消化道大出血；2例死于肝肾综合症）。
肝硬化为临床常见病,一直以来缺乏有效的治疗手段。原位肝移植是目前比较根本有效的治疗方法,但受限于供体肝的缺乏、移植后的免疫排斥反应及高额治疗费用而难以普遍开展，肝细胞移植和人工肝支持系统作为原位肝移植的替代治疗,同样存在上述问题。干细胞移植是当今世界上最前沿、最热门的医疗新技术之一。最近，俄罗斯、英国等先后应用自体骨髓干细胞移植技术在治疗终末期肝病方面获得满意效果,引起了世界范围内的关注。被誉为“肝硬化治疗第二条终极途径”。
干细胞是一类具有自我更新和分化能力的细胞,在一定的环境下可分化为多种功能细胞,用于治疗肝硬化的干细胞根据其起源的不同,可分为肝源性肝干细胞和非肝源性肝干细胞,后者包括骨髓源性干细胞、胰腺上皮细胞及神经干细胞等,其中骨髓源性干细胞又包括造血干细胞、间充质干细胞及骨髓干细胞,不同来源的肝干细胞虽然在形态、表面标志、功能及分化等诸方面有所差异,但均具有多向性演变的特性[9]。
目前许多研究表明骨髓干细胞具有向一些成体细胞(例如神经细胞、心肌细胞、血管内皮细胞及肝细胞等)分化的潜能[10-11]。大量研究也显示，在人肝硬化进展期过程中，肝细胞因端粒缩短导致肝细胞复制活动消失，此时产生于骨髓造血干细胞的卵圆细胞是肝细胞再生的主要来源，人的肝细胞和胆管细胞可由骨髓干细胞迁移并分化生成，如此可补充大量的肝细胞和胆管细胞[12-13]。骨髓源性干细胞诱导产生肝细胞的机制包括通过细胞融合的方式产生四倍体、六倍体和非整倍体肝细胞；另外,骨髓造血干细胞还可能通过启动快速高效的内源性肝细胞的增殖途径,进而改善内源性肝细胞的损伤。大量研究表明,骨髓源性干细胞经诱导后产生的肝细胞是可以很好地替代受损肝细胞,进而恢复肝脏的功能。
为探讨骨髓源性干细胞对乙肝肝硬化病人的治疗作用，我们在临床上开展了自体骨髓源性干细胞经肝动脉移植治疗失代偿期乙肝肝硬化的研究。本研究发现，自移植后第 2 周实验室指标出现变化;至移植后第4 周，患者血清白蛋白水平均明显升高(P<0.05）;AFP和凝血酶原时间均较术前显著改善(P<0.05）；ALT、AST于术后第4周亦出现下降,程度明显(P<0.05）。然而，血清总胆红素水平虽有下降,胆碱酯酶虽有上升,但均无统计学意义(P>0.05）;至移植后第8周, TBIL和CHE较术前均明显减少和增高(P<0.05)。上述结果表明，骨髓干细胞移植治疗后，患者肝脏功能明显改善，尤其以肝脏的合成及修复功能改善为显著,这些变化特别是血清白蛋白的升高是一般护肝治疗不可能达到的。此外，我们还观察到移植后大多数患者的临床症状明显改善,移植后第8周时胸水消失6例;腹水消失13例;下肢浮肿减轻9例;食欲改善12例,乏力好转17例;腹胀减轻16例。临床综合疗效观察结果也表明,显效17例,有效14例,无效10例,临床总有效率为75.6%。Child?Pugh计分,治疗前为(10.3±2.1),治疗后为(8.5±1.9),两者比较有统计学意义(P<0.05）。41例移植患者术中术后均无严重不良反应及并发症发生,虽然术后3月有4例病人出现死亡,但死亡原因均为原有基础疾病较严重所致。
国内外的研究及临床应用均表明,自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化效果显著[13-16],具有广泛推广价值,综合起来,主要有四大优点：①骨髓干细胞移植则来源方便，不受供体缺乏的限制，还可免除免疫排斥反应的发生[16]；②效果明显：2-4周，食欲不振、乏力、腹水等症状显著减轻甚至消失；8-12周,干细胞开始分化,8项关键性生化指标可望恢复；3-6个月,随着新的肝细胞不断增加,受损肝组织得到修复,肝功能逐渐恢复,患者体征可获全面改善,步入康复阶段；③费用低廉：一般国内实施自体干细胞移植的费用平均在3-5万元,和活体肝移植相比,仅相当于其费用的1/10左右,而实质性改善状况尤其是远期效果并无特别差异；④技术风险小：手术本身过程并不复杂,加上采用的是介入微创手段,而且移植对象来自于患者本人,所以不会产生肝移植那样的排异反应。身体条件好些的,做完后观察数日即可出院。
我国是肝病尤其是病毒性肝炎的高发区，各种原因导致的肝硬化患者众多，在药物及原位肝移植治疗之外，自体骨髓源性干细胞移植治疗失代偿期肝硬化是一种全新而有效的新方法，其虽不能给肝病患者带来治愈性的效果，但可在很大程度上控制肝硬化的进展速度，提高肝硬化患者的生存质量。我们在本研究中采用的干细胞类型、选择的移植途径、使用的细胞数量均已在临床应用中得到有效证实，但仍有许多问题需要研究和思考，如骨髓源性干细胞中是否须进一步鉴别及纯化；分离纯化后的干细胞如果经过体外扩增后能否进一步提高疗效；干细胞经肝动脉途径移植与经门静脉途径、经脾途径、 经外周静脉途径及肝组织局部注射途径移植的优势对比；干细胞的数量及移植手术次数对临床疗效果有何影响，此外本项研究例数尚少，需要进一步增加病例数，这些都是我们下一步研究中需要进一步观察和解决的问题。
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