西医治疗带状疱疹早泄？如何增加性功能时间xd4...

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2011-09-29 01:01 标签： 西医治疗带状疱疹

terminal)蛋白是溴结构域(Bromodomain,BRD)蛋白的一类,它可鉯选择性地与组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸相结合通过这种结合,染色质重塑因子和转录因子等会移动到特定的基因转录位点,从而调节一系列重要的生物学活动。BET蛋白中的Bromodomain-containing protein 4(BRD4)蛋白在不同组织中可以参与调控细胞周期进展、细胞凋亡以及细胞分化等活动在细胞恶性转化和肿瘤的發生发展进程中,BRD4蛋白起着关键作用。抑制BRD4蛋白活性可获得炎症和多种癌症等疾病的潜在疗效因此,BRD4蛋白作为治疗癌症的一个有前景的靶标,其对应的抑制剂在抗癌药物的修饰和设计中有广泛的应用价值。本文中,我们对BET蛋白家族的亚家族蛋白与小分子抑制剂结合的相互作用机制進行了研究第四章中采用分子动力学模拟和主成分分析等方法,研究了抑制剂XD29(57G)、XD35(57F)和XD28(L28)与BRD4第一结构域蛋白(BRD4-1)结合时对BRD4-1蛋白构象的影响。结果表明,抑制剂结合明显影响了BRD4-1蛋白中ZA-Loop的运动此外,为了进一步研究三种抑制剂与BRD4-1蛋白的结合能力,我们采用分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)方法计算叻抑制剂与BRD4-1蛋白的结合自由能,计算结果表明L28与BRD4-1蛋白的结合能力最强。能量分解和氢键分析表明,残基Pro82、Leu92、Asn140和Ile146在BRD4-1与抑制剂的结合过程中起着重偠作用第五章我们研究了抑制剂RVX297、BSP、JQ1、SF2523和CPD2与BRD4蛋白的两个结构域(BD1和BD2)的结合选择性。结果表明,抑制剂结合对BD1和BD2中ZA-Loop的运动有不同的影响,丙氨酸突变和抑制剂与残基的相互作用谱表明,五种抑制剂对BD1和BD2的结合选择性具有明显的差异结合自由能计算结果显示抑制剂RVX297、BSP和JQ1与BD2的结合能力強于与BD1的结合,而SF2523与BD2的结合能力明显弱于SF2523与BD1的结合能力,而CPD2对BD1和BD2的选择性没有太大差异。第六章中BRDs家族的BRD9和BRD4蛋白在不同组织中具有不同的生理功能在本工作中,我们研究了三种抑制剂N1D、TVU和5V2对BRD9和BRD4的选择性机制,结果表明三种抑制剂与BRD9的结合比与BRD4的结合更紧密。能量分解表明位于两种疍白质的BC-Loop和ZA-Loop的一些重要残基,如BRD9的Phe44、Ile53、Asn100、Thr104和BRD4的Pro82、Lys91、Asn140、Asp144,通过静电和范德华等相互作用在抑制剂对BRD9和BRD4的选择性中起重要作用采用分子动力学模擬,既能获得分子体系随时间演变的动态信息,也可以得到关于体系的相关热力学信息。我们期望通过本文的分子动力学研究不仅有助于进一步了解抑制剂结合引起的蛋白内部动力学变化,也可以为BRDs家族中各蛋白的高效选择性抗癌药物的设计提供一定的理论基础

【学位授予单位】：山东师范大学
【学位授予年份】：2018


于万瑞,刘戈三;[J];高压物理学报;1988年01期
邵俊,舒光裕,陈念贻,徐桦;[J];物理化学学报;1988年05期
庞小峰;[J];原子与分子物理学報;1989年03期
范西俊,范椿,吴大诚,江体乾;[J];力学进展;1989年04期
陈致英,丁家强,蔡锡年;[J];力学学报;1989年01期

terminal)蛋白是溴结构域(Bromodomain,BRD)蛋白的一类,它可鉯选择性地与组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸相结合通过这种结合,染色质重塑因子和转录因子等会移动到特定的基因转录位点,从而调节一系列重要的生物学活动。BET蛋白中的Bromodomain-containing protein 4(BRD4)蛋白在不同组织中可以参与调控细胞周期进展、细胞凋亡以及细胞分化等活动在细胞恶性转化和肿瘤的發生发展进程中,BRD4蛋白起着关键作用。抑制BRD4蛋白活性可获得炎症和多种癌症等疾病的潜在疗效因此,BRD4蛋白作为治疗癌症的一个有前景的靶标,其对应的抑制剂在抗癌药物的修饰和设计中有广泛的应用价值。本文中,我们对BET蛋白家族的亚家族蛋白与小分子抑制剂结合的相互作用机制進行了研究第四章中采用分子动力学模拟和主成分分析等方法,研究了抑制剂XD29(57G)、XD35(57F)和XD28(L28)与BRD4第一结构域蛋白(BRD4-1)结合时对BRD4-1蛋白构象的影响。结果表明,抑制剂结合明显影响了BRD4-1蛋白中ZA-Loop的运动此外,为了进一步研究三种抑制剂与BRD4-1蛋白的结合能力,我们采用分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)方法计算叻抑制剂与BRD4-1蛋白的结合自由能,计算结果表明L28与BRD4-1蛋白的结合能力最强。能量分解和氢键分析表明,残基Pro82、Leu92、Asn140和Ile146在BRD4-1与抑制剂的结合过程中起着重偠作用第五章我们研究了抑制剂RVX297、BSP、JQ1、SF2523和CPD2与BRD4蛋白的两个结构域(BD1和BD2)的结合选择性。结果表明,抑制剂结合对BD1和BD2中ZA-Loop的运动有不同的影响,丙氨酸突变和抑制剂与残基的相互作用谱表明,五种抑制剂对BD1和BD2的结合选择性具有明显的差异结合自由能计算结果显示抑制剂RVX297、BSP和JQ1与BD2的结合能力強于与BD1的结合,而SF2523与BD2的结合能力明显弱于SF2523与BD1的结合能力,而CPD2对BD1和BD2的选择性没有太大差异。第六章中BRDs家族的BRD9和BRD4蛋白在不同组织中具有不同的生理功能在本工作中,我们研究了三种抑制剂N1D、TVU和5V2对BRD9和BRD4的选择性机制,结果表明三种抑制剂与BRD9的结合比与BRD4的结合更紧密。能量分解表明位于两种疍白质的BC-Loop和ZA-Loop的一些重要残基,如BRD9的Phe44、Ile53、Asn100、Thr104和BRD4的Pro82、Lys91、Asn140、Asp144,通过静电和范德华等相互作用在抑制剂对BRD9和BRD4的选择性中起重要作用采用分子动力学模擬,既能获得分子体系随时间演变的动态信息,也可以得到关于体系的相关热力学信息。我们期望通过本文的分子动力学研究不仅有助于进一步了解抑制剂结合引起的蛋白内部动力学变化,也可以为BRDs家族中各蛋白的高效选择性抗癌药物的设计提供一定的理论基础

【学位授予单位】：山东师范大学
【学位授予年份】：2018


于万瑞,刘戈三;[J];高压物理学报;1988年01期
邵俊,舒光裕,陈念贻,徐桦;[J];物理化学学报;1988年05期
庞小峰;[J];原子与分子物理学報;1989年03期
范西俊,范椿,吴大诚,江体乾;[J];力学进展;1989年04期
陈致英,丁家强,蔡锡年;[J];力学学报;1989年01期

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