89c52 片内8kROM(可扩充64kB外部存储器) 什么意思 ？在keil中写多少行以后80c52单片机才装不下_百度知道
89c52 片内8kROM(可扩充64kB外部存储器) 什么意思 ？在keil中写多少行以后80c52单片机才装不下
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还是从外扩的执行，一般我们写都写不了那么多的.这个不一定的；2，通过EA引脚控制上电从内部ROM执行程序，如果不够的话也可以在外边扩展.89c52内部自己带有8K的ROM1。一般是够用得，经过编译以后估计也能放进去，你写个十几KB
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KEIL中如果是限制版的，如果不是限制版的，在keil里可以任意写，一般代码只能写2KB。也就是说决定权还是ROM的容量，但是下载到单片机的ROM时还是根据ROM的容量而言的，估计1000多行吧
内部的用完了后，可以设置到外部去
可以买rom 大一点的，这样不要修改电路。扩展的话成本提的太高了。
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出门在外也不愁结合雌激素片_百度百科
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结合雌激素片，适应症为本品适用于治疗以下疾病：1.治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状。2.治疗外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状而使用，应考虑阴道局部用药的产品。3.预防和控制骨质疏松症。当仅为预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。4.治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。5.治疗适当选择的女性和男性的转移性乳房癌（仅作症状缓解用）。6.治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅作症状缓解用）。 激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险(见【注意事项】-警告)。雌激素单独使用或孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。用途分类雌激素类
本品主要成份：结合雌激素。倍美力[sup](R)[/sup]（结合雌激素片）为口服制剂，含有从孕马尿液中提取的雌激素混合物，为水溶性雌激素硫酸钠盐混合物。它是雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠的混合物。它还含有硫酸钠结合物、17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮。本品为深绿色（0.3mg）或紫红色（0.625m）椭园形糖衣片。（1）0.3mg （2）0.625mg本品为处方药品，凭医生处方用药。在给予有子宫的绝经后妇女进行雌激素治疗时，应该同时加用孕激素，以减少发生子宫内膜癌的风险。无子宫的妇女则不必加用孕激素。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。患者应该根据临床需要定期（如每3个月或者6个月）进行再评估，来决定是否仍然需要治疗（见[注意事项]-警告）。对于有子宫的妇女，当出现诊断不明的长期或反复的阴道异常出血时，应采取充分的诊断措施，如：子宫内膜活检，以排除恶性疾病的可能。1．治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状和/或外阴和阴道萎缩。当仅为了治疗外阴和明道萎缩症状，应考虑阴道局部用药的产品。应该给患者使用最低的有效剂量。通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后剂量的调整要根据患者个体反应。医生应该定期对药物剂量进行重新评价，决定治疗是否仍然必要。根据患者个体情况及医疗需要，倍美力治疗可以采用不间断用药或周期性用药方案（如服药25天，随后停药5天的疗法）。2．预防和控制骨质疏松症：当仅为了预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。应该给患者进行最低的有效剂量治疗，通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后的剂量要基于患者个体临床反应和骨矿物质密度的反应进行调整。剂量应该由医生定期进行评价，决定治疗是否仍然必要。根据患者个体情况及医疗需要，倍美力可以采用不间断的连续疗法，或者周期性用药方案（如服药25天，随后停药5天的疗法）。3．治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症：女性性腺功能减退：每天0.3mg或0.625mg，周期性服用（如服药三周停药一周）。根据症状的轻重程度和子宫内膜的反应进行剂量调整。在对因女性性腺功能减退引起的青春期延迟的临床研究中，用0.15mg的低剂量就可诱导乳房发育。在6-12个月的间期，剂量可以逐渐上调，直至达到适当骨龄增加和最终骨骺闭合。临床研究提示用药剂量为0.15mg、0.30mg和0.6mg，对应的骨龄和年龄比率（△BA／△CA）分别为1.1、1.5和2.1.（倍美力无规格为0.15mg的产品）。已有的数据提示，配合序贯使用孕激素，长期服用0.625mg的倍美力，足以产生人工周期，并可在骨骼成熟后保持骨矿物密度。去势或原发性卵巢功能衰退：每天1.25mg，周期性服用。根据症状严重程度和患者的反应，上下调整剂量。为保持疗效，可将剂量调整到有效控制病情的最低剂量。4．治疗适当选择的女性和男性转移性乳腺癌患者（仅用于缓解症状）：建议每天三次，每次10mg，持续至少三个月。5．治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅用于缓解症状）：每天三次，每次1.25mg到2×1.25mg。疗效可根据磷酸酶检测结果和患者症状的改善情况来判断。患者应该定期接受医师的评估，以决定继续对症治疗的必要性。按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下： 雌激素不应用于以下任一情况：1.诊断不明的生殖器官异常出血。2.已知、怀疑或曾患乳腺癌，除开适当选择的正在进行转移性乳腺癌治疗的患者。3.已知或怀疑雌激素依赖的新生物（肿瘤如：子宫内膜癌和子宫内膜增生）。4.活动性深静脉血栓、肺栓塞或有此类病史。5.活动性或新近发生的（如过去的一年内）动脉血栓栓塞性疾病（如中风和心肌梗死）。6.肝功能检查不能恢复到正常的肝功能不全或肝脏疾病。7.倍美力[sup](R)[/sup]不能用于已知对其成份有超敏反应的病人。已知或怀疑妊娠。倍美力[sup](R)[/sup]不能用于孕妇。A.警告1.一般警告雌激素替代治疗（ERT）和激素替代治疗（HRT）与某些癌症和心血管疾病风险增加相关。如果在有完整子宫的妇女中使用非对抗的雌激素（即单纯使用雌激素），与子宫内膜癌风险增加有关。激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程2.心血管风险雌激素替代治疗（ERT）与中风和深静脉血栓风险（DVT）的增加相关。激素替代治疗（HRT）与心肌梗塞（MI）、中风、静脉血栓形成和肺栓塞(PE）的风险增加相关。如果发生或怀疑发生了这些情况，应该立即停用雌激素。有可能发生动脉管性疾病的危险因素（如高血压，糖尿病，吸烟，高血脂和肥胖）和/或静脉血栓的危险因素（如有VTE的病史或家族史，肥胖和系统性红斑狼疮）的患者应进行适当地处理。应密切观察有血栓疾病风险的患者。a.中风在WHI的单用雌激素研究亚组中，报告单用雌激素妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（45例对33例每10000人-年）。在第一年里就可观察到风险增加并持续下去。在WHI雌激素/孕激素亚组中，报告使用雌激素/孕酮妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（31例对24例每10000人-年）。第一年后就可观察到风险增加并持续下去。b.冠心病在WHI单用雌激素亚组研究中，单用雌激素妇女与安慰剂组相比，未报告总体上对冠心病（CHD）事件（定义为非致死性心肌梗塞、无症状心肌梗塞或因CHD死亡）的影响。在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，每天服用倍美安(R)（0.625mg结合雌激素加2.5mg醋酸甲羟孕酮）组相对于安慰剂组，未报告冠心病（CHD）事件的风险有统计学意义的显著增加（每10000人-年发生CHD事件的风险是39对33）。在第一年显示相对风险增加，第2至5年报道相对风险有降低的趋势。在确诊为心脏病的绝经后妇女（n=2，763，平均年龄66.7岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验（HERS研究），并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访4.1年，对已明确有冠状动脉性心脏病的绝经后妇女，使用倍美安(R)进行的治疗没有降低CHD事件的总发生率。在第一年，倍美安(R)治疗组相对于安慰剂组发生CHD的事件增加，但随后几年并未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2321名妇女同意参加一个开放的，HERS扩展研究（HERS II研究）。HERS II研究随访27年，即总共随访6.8年。在HERS，HERS II中，倍美安(R)组和安慰剂组CHD事件的发生率总体上相当。在一项针对男性的大规模前瞻性的临床试验中发现，大剂量雌激素（每天5mg结合雌激素），相当于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量，增加非致死性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎的发生风险。c.静脉血栓栓塞WHI单用雌激素亚组研究报告服用倍美力(R)的妇女静脉血栓栓塞（深静脉血栓[DVT]和肺栓塞）风险增加（30例对22例每10000人-年）。但只有深静脉血栓发生率的增加具有统计学显著性（23例对15例每10000人-年）。在前两年观察到VTE风险的增加。（见【临床试验】）在WHI合用孕激素的亚组研究中，报告服用雌激素/孕酮妇女中，静脉血栓栓塞的发生率为安慰剂妇女VTE的2倍以上（35例对17例每10000人-年），差异有统计学显著性。深静脉血栓（26例对13例每10000人-年）和肺栓塞（18例对8例每10000人-年）的风险也显示增加，并有统计学显著性。第一年就观察到此风险增加并持续下去。可能的话，在接受可能会导致血栓栓塞风险增加的手术前至少4-6周或长期卧床期间，应停用雌激素。3.恶性肿瘤a.子宫内膜癌有完整子宫的妇女单用雌激素与子宫内膜癌风险增加有关。据报道单用雌激素妇女发生子宫内膜癌风险是不使用雌激素者的2-12倍，并且与使用雌激素的时间和剂量有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时，与使用雌激素相关的子宫内膜癌风险没有明显增加。最大的风险似乎与长期用药有关，用5-10年或者更长者风险增加15-24倍，并且这种风险在停止雌激素治疗后还至少维持8-15年。尚未证明在子宫内膜癌风险方面，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素的差异。已表明在雌激素替代治疗中增加孕激素可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变（见【注意事项】-有子宫的妇女应加用孕激素）。一组WHI研究（见【临床试验】）表明，平均用药5.6年后，雌激素/孕激素联合组子宫内膜癌的风险程度与安慰剂组相比未见增加。对所有联合使用雌激素/孕激素的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有诊断不明的持续或反复的阴道异常出血的患者要采用适当的诊断措施，包括有指征时进行子宫内膜活检，除外恶性的可能。b.乳腺癌在一些研究中报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素与乳腺癌风险增加相关。WHI单用雌激素亚组研究中，经过平均7.1年的随访，CEE（每天0.625mg）与侵润性乳腺癌风险增加没有关系（RR 0.80，95% nCI
0.62-1.04）。WHI雌激素加孕激素亚组中，平均随访5.6年后，报告有侵润性乳腺癌风险增加（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）；雌孕激素联合组中发现的侵润性乳腺癌比安慰剂组中发现的大，诊断时分期也较晚。雌孕激素组与安慰剂组的绝对风险分别为41对33例每10000人-年。转移病灶罕见，组间没有明显差异。其他预后因素如组织学分型，分级和激素受体状况等在组间没有明显差异。流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加，并似乎在停止治疗5年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高，而且风险的增加更早表现出来。评价不同HRT配方的研究，无论雌激素/孕激素成份、剂量、方案和给药途径，均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。根据流行病学研究的数据，预计从未使用过HRT的妇女，每1000名妇女有32名在50-65岁间诊断出乳腺癌。在1000名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中，从50岁开始使用5年和10年，预计至65岁时诊断出的乳腺癌分别增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字分別是6%和19%。有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。所以妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄和风险因素，计划安排进行乳房X线检查。c.卵巢癌在一些流行病学研究中，使用单独雌激素产品，尤其是使用达10年或更长时间，与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究未发现这样的相关性。WHI数据分析提示雌激素加孕激素治疗可能增加卵巢癌风险。4.痴呆妇女健康行动记忆研究（MHIMS），WHI的一项附属研究，一个人群组为岁妇女，随机分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）组或安慰剂组，第二个人群组为岁子宫切除妇女，随机分配到CEE（每天0.625mg）或安慰剂组，平均随访4年后，雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，报告的可能性痴呆的相对风险为2.05（95%
1.21-3.48）。在单用雌激素组，平均随访5.2年后，与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为1.49（95%
0.83-2.66）。当按照WHIMS方案所计划的将两组人群的数据合并，可能性痴呆的总体相对风险报告为1.76（95%
1.19-2.60）。因为该研究是在65-79岁的妇女中进行的，这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚（见[老年用药]）。5.妊娠期间的影响妊娠期间不应使用雌激素（见[禁忌]和[孕妇及哺乳期妇女用药]）。6.胆囊疾病已有报道，接受ERT/HRT的绝经后妇女需要进行外科手术治疗的胆囊疾病的风险增加2-4倍。7.高钙血症服用雌激素会导致乳腺癌和骨转移患者发生严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用本药，并采取适当措施降低血钙水平。8.视觉异常有报道使用雌激素者发生视网膜血管血栓形成，如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛，应终止用药，并接受仔细检查，如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应立即停止使用雌激素。B.一般注意事项1.体格检查在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地釆集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌和警告，开始治疗前应除外妊娠，对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。2.有子宫的妇女应加用孕激素研究表明，在使用雌激素的周期内，添加孕激素10天或10天以上，或者每天与雌激素一起服用孕激索，与单独使用雌激素相比，子宫内膜增生的发生率降低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。在一组WHI研究中（见[临床试验]），用雌激素/孕激素平均治疗5.2年后，与安慰剂相比，其子宫内膜癌风险并未增加。然而，比起单用雌激素治疗，雌/孕激素联合使用也可能存在风险。包括：可能增加乳腺癌的风险；对脂蛋白代谢的不良作用（如，降低高密度脂蛋白（HDL），升高低密度脂蛋白（LDL）和葡萄糖耐量降低。3.血压升高据少量案例报道，雌激素替代治疗期间，血压明显升高可能是由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的、随机的、安慰剂对照的临床实验中，没有发现雌激素治疗对血压的影响。使用雌激素期间，应该定期检查血压。4.高甘油三酯血症高甘油三酯血症妇女服用雌激素有发生胰腺炎的罕见报告，故已患高甘油三酯血症的妇女尤应密切注意和随访。5.肝功能不全和有胆汁淤积性黄疽病史对肝功能不全患者，雌激素的代谢很差。对于有雌激素相关胆汁郁积性黄疸或妊娠相关胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。6.甲状腺机能减退服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平的升高。甲状腺功能正常的患者可以通过多分泌甲状腺激素来补偿TBG的增加，从而保持血浆中自由T3和T4在正常水平。依赖甲状腺素替代治疗的患者，如果还服用了雌激素，可能需要加大甲状腺素的剂量，这些患者需要监控甲状腺功能，保证其游离甲状腺素的水平保持在可接受范围之内。（见［注意事项］-药品/实验室检验的交互作用）7.体液潴留因为雌/孕激素会在一定程度上引起体液潴留，可能受这一因素影响的患者，如心、肾功不全的患者，如果处方雌激素，应该仔细观察。8.低血钙症有严重的低血钙症的患者要慎用雌激素。9.子宫内膜异位恶化HRT/ERT可能使子宫内膜异位恶化。对于子宫切除后已知异位子宫内膜有残留的患者，还要考虑加用孕激素。因为有子宫切除后单独使用雌激素治疗发生恶性病变的报告。10.子宫出血有些患者可能出现异常子宫出血（见子宫内膜癌）。11.其他的恶化情况雌激素会引起下述疾病的恶化，包括哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮及肝血管瘤等等，有上述症状的患者应慎用。C.实验室检验为缓解绝经后妇女中重度的血管收缩症状，缓解绝经后中重度外阴和阴道萎缩，用雌激素治疗应当从最低的治疗剂量开始，然后根据临床反应，而不是根据血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素），来调整剂量。实验室参数可用于指导治疗因性腺机能减退、卵巢切除和卵巢功能衰竭等导致的雌激素分泌不足所需的治疗剂量。D.药品/实验室检验的交互作用1．加速凝血酶原时间，部分凝血酶原激酶时间和血小板时间；增加血小板数，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子复合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纤维蛋白原含量和活性，增加了纤溶酶原抗原和活性。2．升高的TBG导致循环中用蛋白结合碘（PBI）测定的总甲状腺激素水平升高，增加了T4（用柱状层吸或放免法）或T3（放射性免疫法）。T3树脂再摄取降低，反应了TBG的升高。游离T4和游离T3浓度不变。甲状腺素替代治疗的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。3．血清中其他的结合蛋白质，如皮质类固醇结合球蛋白（CBG）、性腺激素结合球蛋白（SHBG）的升高，分别导致皮质类固醇、性腺激素循环总量升高、游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白质（血管紧张素原/肾素底物、α-1-抗胰岛素、血浆铜蓝蛋白）可能增加。4．血浆中HDL和HDL2胆固醇浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三脂水平升高。5．葡萄糖耐量损害。6．对甲吡酮试验的反应下降。倍美力(R)不应用于怀孕妇女。（见【禁忌】）服用雌激素可使乳汁的质量和数量降低。服药母亲的乳汁中可以检测到雌激素。哺乳期妇女不应使用雌激素。尽管雌激素已经被用于治疗某些青春期发育迟缓的青少年来诱导青春期发育，关于儿童用药的安全性和有效性还没有建立。长时间的大剂量、重复给予雌激素会加速骨骺闭合，对于正常发育中的儿童，如果在生理的青春期完成之前用药，可能导致身材矮小。如果患者在骨骼发育完成前服用雌激素，在服药期间建议定期进行监控其对骨骼成熟度和骨骺中心的影响。青春期女孩接受雌激素治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致阴道流血。男孩接受雌激素治疗，可以改变通常的青春期过程，导致男孩乳房女性化。（见【适应症】和【用法用量】）WHI-单独使用雌激素亚组研究的全部受试者中，46%的受试者（n=4943）年龄是65岁及以上，其中7.1%（n=767）是75岁及以上。倍美力(R)相对于安慰剂，小于75的老人用药后中风的相对风险高于75岁或以上者。WHI雌/孕激素合用亚组研究中，44%的受试者（n=7320）年龄在65-74岁之间，而且其中6.6%（n=1095）是75岁及以上。75岁或以上的老人观察到用药后非致死性中风和侵润性乳腺癌的相对风险高于较年轻受试者。75岁以上妇女中观察到雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，非致死性中风和侵润性乳腺癌的风险增加，分別为75例对24例每10000名妇女每年和52例对12例每10000名妇女每年。WHI-WHIMS单独使用雌激素亚组研究中，2947名切除子宫妇女（年龄在65-79岁），随机分组，每天服用0.625mg倍美力(R)或安慰剂：81%（n=2383）为65-74岁，19%（n=564）为75岁或以上。约50%妇女以往没有使用过ERT。平均5.2年的随访后发现，单用雌激素组可能性痴呆的绝对风险为37例每10000妇女每年，而安慰剂组为25例每10000妇女每年（RR
0.83-2.66）。（见［注意事项］-警吿，痴呆）在WHIMS雌/孕激素合用亚组研究中，4532名（年龄≥65岁）绝经后妇女，随机分组，服用雌激素加孕激素（0.625mg/2.5mg）或者安慰剂，平均随访4年，其中，65-74岁受试者占82%（n=3729），75岁及以上占18%（n=803）。大多数妇女（80%）以往没有使用过HRT。在平均随访4年后，雌激素加孕激素组发展为可能性痴呆的绝对风险为45例每10000名妇女每年，与之相对，安慰剂组为21例每10000名妇女每年（RR
1.21-3.48）。（见［注意事项］-警吿，痴呆）阿尔采默氏在两个治疗组和安慰剂组都是可能性痴呆的常见分类。在CEE组，79%的可能性痴呆发生在70岁以上的妇女中。在CEE加MPA组，70岁以上妇女发生可能性痴呆，占全部可能性痴呆病例的82%（见［注意事项］-警告，痴呆）。汇总倍美力(R)或倍美安(R)组受试者的数据，与安慰剂组相比较，使用ERT或HRT发生可能性痴呆的绝对风险是41例每10000名妇女每年，与之对应安慰剂组为23例每10000名妇女每年（RR
1.19-2.60）。鉴于两项子研究都针对65-79岁妇女，尚不清楚上述结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女。（见［注意事项］-警告，痴呆）关于已批准的适应症的有效性方面，还没有对足够数量的老年患者进行研究以证实65岁以上的老年人与较年轻的受试者相比，对倍美力(R)的反应是否不同。单一剂量的药物（包括结合雌激素和醋酸甲羟孕酮）-药物之间相互作用的研究资料表明，同时服用这两种药时，药代动力学发布不会改变。临床上没有进行其它的与结合雌激素有关的药物之间的相互作用研究。体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）来代谢。因此CYP3A4的诱导剂和抑制剂都能影响雌激素药物的代谢。CYP3A4诱导剂如圣约翰草提取物（贯叶连翘）、苯巴比妥、卡马西平和利福平都可以降低雌激素血浆浓度，可导致治疗效果降低和/或子宫出血的情况。CYP3A4的抑制剂如红霉素、克林霉素、酮康唑、伊曲霉素、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素血浆浓度，而引起不良反应。在成人和儿童中，过量服用含雌激素药物的症状包括：恶心，呕吐、乳房触痛、头昏、腹痛、嗜睡/疲劳；女性可出现撤退性出血。尚无特殊解毒药，必要时应采取对症治疗。妇女健康行动研究妇女健康行动（WHI）入选了约27000名大多健康的绝经后妇女进入两个亚组研究，来评价与安慰剂相比结合雌激素（CEE）［倍美力每天0.625mg］单独使用或与醋酸甲羟孕酮（MPA）联合使用（每天0.625mg/2.5mg）的风险与受益。主要终点为冠心病（CHD）的发生率。如非致死性心肌梗塞（MI），无症状心肌梗塞和冠心病死亡。主要安全终点为侵润性乳腺癌的发生率。该亚组研究没有评估激素替代治疗对绝经症状的作用。因为观察到中风的风险增加，而且认为在预先设定的主要终点上不会获得更多有关单用雌激素的风险和受益的信息，所以单用雌激素组被提取中止。单用雌激素组研究共包括10739名妇女（年龄50-79，平均63岁：75.3%为白人，15.1%为黑人，6.1%为西班牙人，3.6%为其他），平均随访6.8年结果见表1。在WHI单用雌激素组，对CHD的相对风险（RR
0.95，95%名义可信区间［nCI］0.79-1.16）总体上没有显著影响。在随访早期报告有CHD相对风险的轻度增加，随时间推移消失。对侵润性乳腺癌的相对风险（RR
0.62-1.04）成结直肠癌的相对风险（RR
0.75-1.55）未报告有显著影响。使用雌激素与中风（RR
nCI，1.09-1.73）和深静脉血栓（DVT）（RR
1.06-2.06）风险有统计学意义的增加有关，PE的相对风险（RR
nCI，0.90-2.07）没有显著增加。使用报雌激素报告髋部骨折（RR
0.41-0.91），脊椎骨折（RR
nCI，0.42-0.93）全部骨折（RR
0.63-0.79）风险显著降低。单独使用雌激素没有报告对其他原因所致死亡的显著影响（RR
0.88-1.32）或对总的死亡率风险的显著影响（RR
0.88-1.22）。对多项观察和多项比较没有校正可信区间。 a 对多项观察和多项比较未校正名义可信区间。b 结果依据的是平均随访7.1年后集中确证的数据。c 结果依据的是平均随访6.8年后的数据。d 除外由乳腺癌或结肠癌或结肠直肠癌，肯定/可能CHD，PE，或脑血管 疾病引起的全部死亡。平均随访7.1年后，来源于单用雌激素亚组的CHD事件最终确证结果没有报告单用CEE女性较安慰剂组，在主要CHD事件（非致死性心肌梗塞，无症状心肌梗塞和冠心病死亡）上存在总体差异。雌激素加孕激素组研究也被提前中止。根据事先规定的中止原则，平均随访5.2年的治疗后，乳腺癌和心血管事件风险的增加在当时超过了特定的益处（如结肠直肠癌和髋部骨折的减少）。WHI雌激素加孕激素亚组研究包括了16608名妇女（年龄50-79，平均63岁；83.9%为白人，6.8%为黑人，5.4%为西班牙人，3.9%为其他），平均随访5.6年，结果如表2所示。这些结果反映了平均随访5.6年后集中确证的数据。WHI雌激素加孕激素组研究，CHD风险增加与联合激素治疗有关系（RR
nCI 1.00-1.54）。这种风险增加在研究的第一年最为明显（RR
1.09-3.01）。联合激素治疗妇女中侵润性乳腺癌风险（RR
1.01-1.54）增加。本亚组研究还报告了一下疾病的相对风险显著增加，全部中风（RR
nCI 1.02-1.68），缺血性中风（RR
1.09-1.90），DVT（RR
nCI 1.43-2.67）来和PE（RR
1.45-3.11）。3年后发现雌激素加孕激素与安慰剂相比增加骨密度（3.7%对0.14%，P＜0.01）。以下疾病的相对风险显著下降与使用雌激素加孕激素有关，髋部骨折（RR
0.67，95% nCI
0.47-0.96），脊椎骨折（RR
0.46-0.92），前臂/手腕骨折（RR
0.59-0.85）和全部骨折（RR
0.69-0.83）。雌激素加孕激素与侵润性结肠直肠癌风险明显下降有关（RR
0.38-0.81），尽管联合激素使用者诊断出结肠直肠癌，且疾病处于比较晚期。附加分析显示联合激素替代与安慰剂相比子宫内膜癌（RR
0.48-1.36）或宫颈癌（RR 1.44，95%
0.47-4.42）的相对风险没有显著性差异。平均随访5.2年之后，雌激素加孕激素亚组没有报告对其他原因所致死亡的显著影响（RR
0.74-1.14）或对总的死亡率风险的显著影响（RR
0.82-1.18）。多项观察和多项比较未校正可信区间。 a 结果是基于集中确证的数据。致死性数据并非是确证的数据；然而，关于各组所有原因的死亡，随访5.2年时的数据并没有差异（RR 0.98，95% nCI 0.82-1.18）。b 名义可信区间未对多重观察和多重比较进行校正。c 包括转移和非转移性乳腺癌（除原位乳腺癌以外）妇女健康行动记忆研究妇女健康行动记忆研究（WHIMS），WHI的一项附属研究，一组人群为岁妇女随机分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）或安慰剂组。WHIMS的第二人群组为岁子宫切除妇女，随机分配接受CEE（每天0.625mg）或安慰剂。平均随访4年后，雌激素加孕激素组与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为2.05（95%
1.21-3.48）。在单用雌激素组，平均随访5.2年后，与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为1.49（95%
0.83-2.66）。按照WHIMS方案中所计划的将两个人群的数据汇总后，报告的可能性痴呆总的相对风险为1.76（95%
1.19-2.60）。因为该研究是在65-79岁年龄段的妇女中进行的，这些结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女尚不清楚。（见［注意事项］-警告，痴呆）对血管舒缩症状的作用健康和骨质疏松、孕激素和雌激素（HOPE）研究第一年，总计2805名绝经后妇女（平均年龄53.3，±4.9岁）被随机的分成八个治疗组，接受安慰剂或结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮或单用结合雌激素的治疗。在治疗开始12周期间对有症状妇女的一个亚组（n=241）评价对血管舒缩症状的疗效，这组妇女在随机入组前，每天至少有7次中到重度的潮热或每周至少有50次中到重度的潮热。在第4周和12周，对缓解中到重度血管舒缩症状的频率和程度，倍美力（0.3mg和0.625mg片剂）的效果都优于安慰剂，差异具有统计学意义。表3列出了前12周期间，倍美力0.3mg和0.625mg治疗组及安慰剂治疗组的校正后潮热平均次数。表3．每天发生潮热次数总结列表——平均值及活性药物治疗组和安慰剂组比较：患者基线时每天至少有7次或每周至少有50次中到重度的潮热，结转（LOCF） 注：CE为结合雌激素a：以治疗作为影响因子，基线作为协变量进行协方差分析。对外阴和阴道萎缩的作用在第6和第13个周胡，所有治疗组（单用结合雌激素和结合雌激素/醋酸甲羟孕酮联台治疗组）阴道成熟指数与安慰剂组比较，均有统计学意义的差异（P＜0.001）。对骨密度的影响HOPE研究HOPE研究是一项双盲、随机、安慰剂／活性药物对照，针对有完整子宫的健康绝经后妇女进行的多中心研究。受试者（平均年龄53.3±4.9岁）平均绝经年限2.3±0.9年，每天服用一片含600mg钙元素的钙片（钙尔奇）。受试者没有补充维生素D。她们分别接受倍美力0.625mg、0.45mg、0.3mg或安慰剂治疗。骨丢失的预防是通过测量骨矿密度（8MD）来评价的，主要是从前后位测量腰椎（L2至L4）。其次，还要检测全身的BMD，也分析股骨颈和股骨转子的BMD。在第6、13、19和26个周期，血清骨钙素、尿钙和N-末端肽被作为骨转换的指标（BTM）。意向治疗受试者第6、13，19和26个周期时，在全部4个BMD终点，所有的活性药物治疗组与安慰剂组相比都有显著性差异。在最终的治疗评估（完成者的第26个周期和提前退出者所能提供的最后一次评估），首要有效性指标（L2-L4BMD）平均增加百分比在0.625mg组为2.46％，0.45mg组为2.26％，0.3mg组为1.13％。在最后评估时，安慰剂组与基线相比平均百分数下降2.45％。这些结果表明低剂量倍美力与安慰剂相比可以有效增加L2到L4的BMO，因此支持低剂量的有效性。分析其它3个BMD的终点结果表明，相对于基线，股骨转子的平均百分数变化较L2-L4的变化大，而股骨颈和全身的平均百分数变化比L2-L4的变化小。组间的显著性差异提示每种剂量的倍美力治疗对另外的3个BMD终点都比安慰剂更有效。在股骨颈和全身的BMD，活性药物治疗组显示出平均百分数增加，而安慰剂组平均百分数降低。在股骨转子，每个倍美力剂量组平均百分数增加值都显著大于安慰剂组的小幅度增加。最终评估相对基线的变化百分比见于表4。表4．意向治疗人群中活性药物治疗组和安慰剂组之间的骨矿物质密度（BMD）的百分烽变化，结转（LOCF） a：根据倍美力或安慰剂的剂量（mg）区分图1所示为相对于基线变化等于或大于X轴数值的受试者累计百分数。图1．倍美力和安慰剂组脊椎体BMD相对于基线变化达到或超过设定值的受试者累计百分数 各治疗组完成骨密度研究妇女L2至L4BMD相对于基线平均变化百分数及标准误线如图2所示。在第6、13、19和26个周期，各倍美力剂量组和安慰剂组之间都有显著性差异。图2．对于完成了倍美力和安慰剂治疗的受试者，每个周期相对于基线校正后的脊椎体BMD变化百分数均值（SE） 在第6、13、19和26个周期，与安慰剂组相比较，所有剂量的倍美力治疗组骨转换标记物血清骨钙素和尿N-末端肽显著降低（p＜0.001）。骨钙素和尿N-末端肽相对于基线下降的均数，倍美力治疗组要大于安慰剂组。与安慰剂组相比，尿钙的显著差异少见。药理作用内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。尽量循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二醇在外围组织中转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮和其结合硫酸盐形式——硫酸雌酮，是最主要的循环雌激素。在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用，目前，己经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素-黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。致癌、致畸变和生殖能力损害长期持续使用天然或合成雌激素，在某些动物种类,会增加乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏癌变的几率。吸收结合雌激素可溶于水，从药物释放后，可以很好的经胃肠道吸收。经过几小时，倍美力(R)缓慢的释放结合雌激素。表5总结了健康绝经后妇女在服用了2×0.3mg和2×0.625mg的剂量后，结合和非结合雌激素的平均药代动力学参数。 分布外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛并且通常发现在激素的靶器官浓度较高。血液中循环的雌激素大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。代谢外源性雌激素的代谢方式与内源性激素相同。循环中的雌激素处在代谢转换的动态平衡中。这些转换主要在肝脏进行。雌二醇和雌酮可以相互转换，二者又都可以转换成雌三醇，雌三醇是主要的经尿代谢的产物。雌激素也有肠肝循环，在肝脏以硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，这些结合物随胆汁分泌到小肠，在肠道水解后又重吸收，在绝经后妇女中，相当大的一部分循环雌激素以共轭硫酸盐的形式分布，尤其是雌酮硫酸盐，作为一个循环贮存器，可形成更有活性的雌激素。排泄雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式通过尿排泄。特殊人群没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括有肝肾功能不全的病人。室温（10-30℃）保存。铝塑包装，每板14片，每盒2板。36个月。进口药品注册标准：JX
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