丁贺阿德福韦酯片_百度百科
丁贺阿德福韦酯片
为国家一类新药，是国内抗乙肝病毒的最新药物，主要用于成人的治疗。
丁贺为新型的腺苷类似物药物，具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用。丁贺口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦通过(1)竞争底物；(2)终止病毒DNA链延长 来抑制多聚酶（或称逆转录酶），从而抑制乙肝病毒复制。
与目前国内常用的抗乙肝病毒药干扰素和拉米夫定相比，丁贺具有以下优势：
1、丁贺安全性高，副作用轻微，使用方便，只需一天口服一次，一次一片。（干扰素有类流感症状和抑郁副作用，而且需要注射。拉米夫定长期使用，容易发生病毒基因的突变，从而产生耐药性。）
2、丁贺对拉夫米定耐药病毒仍然有效，且发生病毒耐药的几率较拉米夫定低。（应用1年拉米夫定可有17%～32%病人体内的HBV发生变异，当治疗5年后这一比例升高到69%。而服用阿德福韦酯1年，未见变异，服用两年有1.7%病人发生变异，因此 ，丁贺可长期服用。）
3、拉米夫定停药后容易反跳，而丁贺出现反跳的几率为拉米夫定的三分之一。
在丁贺的研制过程中，我公司发明了和聚乙二醇共融物及其制备方法的国家发明专利。该专利的应用，使丁贺具有较好的稳定性，更高的生物利用度，较少的胃、肠道刺激，保证了疗效和安全性。
丁贺的临床试验由牵头，组织、、、立医院共同完成。由肝病领域专家、万漠杉设计的具有科学性的临床研究方案，选择拉米夫定为阳性对照药进行服药一年的双盲双模拟试验，具有科学权威的学术推广数据。
慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗的观念是国际公认的准则，也逐渐为医患者所接受。丁贺的推出，及时适应了临床需要，是抗乙肝病毒治疗非常有前景的药物。
通用名称：
商品名称：丁贺
英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets
汉语拼音：Adefuweizhi Pian
本品主要成份为阿德福韦酯。其化学名称为：9-{2-[[双-(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基}乙基}腺嘌呤。
其化学结构式为：
分子式： C20H32N5O8P
分子量：501.48
本品为薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色。
本品适用于治疗有活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
本品用于成人(18-65岁)患者，必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用。肾功能正常的患者：本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和，至少每6个月1次。肾功能损害的患者：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥50ml/分的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率&50ml/分的患者的给药间期的详细调整方案如下：肌酐清除率为20-49ml/分者，推荐剂量10mg，给药间期每48小时1次；肌酐清除率为10-19ml/分者，推荐剂量10mg，给药间期每72小时1次；血液透析的患者在透析后给予10mg，每7天1次（推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果）。肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案。
国外临床研究中常见不良反应为乏力、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为尿RBC异常(5.1%)、血WBC减少(3.4%)、肌酸磷酸激酶升高（2.6%）、皮疹（2.5%）、脱发（1.7%）、尿WBC异常(1.7%)、尿蛋白异常（1.7%）、血小板减少(1.7%)、血RBC减少（0.8%）；头痛（1.7%）、全身酸痛（0.9%）、腹泻（0.9%）、失眠（0.8%）。绝大多数均为轻或中度。
本品禁止用于已证实对本品的任何组份过敏的病人。
1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能至少数月，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。
4．HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其它抗逆转录病毒药物联合治疗时，曾有发生及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报道，包括个别致死病例。这些病例绝大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。任何有确切肝病危险因素的患者，在使用核苷类似物时都必须给予注意；但是，在无确切危险因素的患者中也有病例报告。任何患者在出现提示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性的临床表现或实验室结果时（甚至可能包括无明显转氨酶升高的肝肿大和脂肪变性），都必须暂停阿德福韦酯的治疗。
5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的要采取有效的避孕措施。
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（&4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
症状和体征大剂量本品(250mg和500mg每日1次，比治疗慢性HBV感染的推荐剂量高 25～50倍)连续14天用于HIV阳性的患者后有轻到中度的胃肠道反应。治疗 如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/分。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。
由上海长征医院等6家医院为研究中心，以拉米夫定片为对照药, 采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的研究方法，评价阿德福韦酯片治疗成人慢性乙型肝炎的有效性和安全性。所有患者入组前血清HBsAg阳性并至少24周，HBV DNA阳性（需达到1×105 CPS/ml）并至少24周，至少12周有一次ALT介于正常上限1.3-10倍之间。给药方法：阿德福韦酯片（10mg/片）和拉米夫定片（100mg/片）均1片/次，1次/天，连续服用52周。无论试验组或对照组患者，如肝功能恢复正常，DNA转阴，则停药观察12周；如服药52肝功能仍异常，和/或DNA阳性，则在医生指导下继续使用阿德福韦酯片共24周，给药方法为10mgqd。观察指标：两组患者治疗52周末的临床有效率，治疗52周末DNA定量与治疗前的差值。治疗52周末DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率。
HBeAg阳性患者疗效评价标准：
1.完全反应：HBeAg、HBVDNA均阴转，ALT复常。
2.部分反应：HBeAg、HBVDNA一项阴转，ALT复常。
3.无反应：未达到上述指标者。
HBeAg阴性患者疗效评价标准：
1.完全反应：HBVDNA阴转，ALT复常。
2.部分反应：HBVDNA定量下降2个log以上，但未阴转，ALT复常。
3.无反应：未达到上述指标者。达到完全反应和部分反应的患者为有效病例，其占有比例为临床有效率。本研究最终入组237例，有214例可评价病例。试验结果表明，试验药阿德福韦酯片与对照药拉米夫定片治疗成人慢性乙型肝炎，症状（乏力、纳差、肝区疼痛等）、实验室指标（ALT、AST、GGT）、HBVDNA、HBeAg等均得到有效控制，较治疗前明显改善（P&0.05）。按PP分析，治疗52周末，阿德福韦酯片和拉米夫定片的临床有效率分别为60.2%和62.3%（P&0.05），按FAS分析，治疗52周末，阿德福韦酯片和拉米夫定片的临床有效率分别为59.0%和58.3%（P&0.05），表明阿德福韦酯片的临床疗效与拉米夫定相仿。治疗后阿德福韦酯和拉米夫定均能有效抑制乙肝病毒复制，降低HBVDNA水平。按PP分析，到治疗52周末，阿德福韦酯组HBV DNA的改善值（10为底对数尺度）为-3.09、HBV DNA定量下降≥2log10的比例为86.1%、HBVDNA的阴转率为54.6%；拉米夫定组HBV DNA的改善值（10为底对数尺度）为-3.13、HBV DNA定量下降≥2log10的比例为84.9%、HBVDNA转阴率为67.0%。以上这些指标两组比较差异无统计学意义（P&0.05）。治疗52周末，阿德福韦酯组ALT复常率为83.3%、HBeAg阴转率为44.6%、血清转换率为15.7%；拉米夫定组ALT复常率为84.0%、HBeAg阴转率为30.4%、血清转换率为7.6%。以上这些指标两组比较差异无统计学意义（P&0.05）。FAS分析的结论与PP分析是一致的。阿德福韦酯片的不良反应较少，为尿RBC异常、血WBC减少、肌酸磷酸激酶升高、脱发、尿WBC异常、尿蛋白异常、血小板减少、全身酸痛、腹泻，发生率为16.2%；拉米夫定片的不良反应为肌酸磷酸激酶升高、皮肤丘疹、尿蛋白异常、头痛、尿WBC异常、尿RBC异常、血小板减少、血WBC减少、全身酸痛、失眠、脱发、血RBC减少，发生率为15.8%；两组间差异无统计学意义（P&0.05）。
作用机制阿德福韦酯是一种口服抗病毒药物。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV （逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5μM。耐药性对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。交叉耐药性在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。阿德福韦在未经代谢活化的人体外试验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核化实验中, 阿德福韦无染色体断裂作用; 在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下), 阿德福韦无致突变性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
副作用：除了耐药性外，常有头痛，腹泻，乏力，中度脱发，腹痛等不良症状，最主要的副作用就是使用阿德福韦酯有很强的潜在肾毒性，而一旦停药，病人很可能会出现肝炎加重的现象。
据国外文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58～4.00h（中值=1.75h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/ml。AUC0-∞为220±70.0 ng·h/ ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1～25ug/ml时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9ml/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。健康国内受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（282.92±69.66）ng·h/ml；AUC0-∞为（293.18±75.61）ng·h/ml；Cmax为（23.47±5.46）ng/ml；Tmax为（1.45±0.95）h；T1/2为（13.17±1.89）h。且服用剂量与AUC呈良好的线性关系, 多次给药后体内无药物蓄积现象。轻度肾损害（肌酐清除率≥50ml/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率&50ml/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。 　计算的肌酐清除率（ml/min） 需进行血液透析 　≥50 20-49 10-19 &10 10mg/7天 　10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 　中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【贮藏】遮光, 密封, 在25℃以下干燥处保存。
【包装】塑料瓶装,瓶盖内附有硅胶干燥剂，（1）7片/瓶 （2）14片/瓶（3）28片/瓶。
【有效期】24个月
【执行标准】标准YBH
【批准文号】国药准字H
丁贺阿德福韦酯片，一般药店零售价在100-200之间，各个地区不一样，因此阿德福韦酯价格问题要考虑患者所在地的实际情况。
要购买阿德福韦酯片，一定要到正规药房、医院购买，临床上使用比较多的阿德福韦酯10mg*7片/盒的价格是100元左右，生产的10mg*14片/盒的价格是200元左右。
长期的使用阿德福韦酯进行抗病毒治疗会产生一定的副作用，具体有以下几点：
1、常会出现以下不良反应，如乏力、头痛、腹痛、恶心、胀气、腹泻和消化不良等;
2、可产生肾毒性。因此，在服用阿德福韦酯时应密切观察肾功能的情况，特别是那些已经存在肾脏疾病的患者;
3、可引起血中乳酸增多，使体内酸碱平衡失调，从而引起代谢紊乱;
4、停药后，可引起肝炎加重，出现肝脏肿大、肝区疼痛等情况。细胞色素P450_CYP450_遗传多态性研究进展_成碟_图文_百度文库
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ADME在药物研发中的作用--从成药性评价到新药转化研究.ppt111页
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