解读背后荷斯坦牛奶蛋白质和生产的基因蓝图
解读背后荷斯坦牛奶蛋白质和生产的基因蓝图
基因组生物学EVOL。2014年军; 6（6）：年。在线发布日
DOI：10.1093&
/千兆/ evu102PMCID：PMC4079194解读背后荷斯坦牛奶蛋白质和生产的基因蓝图
，5 BAEK，5
这篇文章已被在PMC的其他文章。抽象的荷斯坦已知的是提供更高的牛奶产量比其他品种牛，荷斯坦和今天的主导地位是不同的选择压力的结果。荷斯坦牛经历了密集的选择牛奶产量近几十年来，已经离开驯化的全基因组的足迹。为了进一步表征牛基因组，我们进行的10荷斯坦和11 HANWOO牛全基因组测序分析，以确定含有基因如异常值荷斯坦，包括区域CSN1S1，CSN2，CSN3，和KIT其产品可能参与了产量和蛋白牛奶及其独特的黑色和白色斑纹。此外，基因指示阳性筛选均与心血管疾病，这是关系到基因缺陷，也被称为在荷斯坦近亲繁殖的同时传播。关键词：荷斯坦，韩宇，驯化，乳蛋白，牛奶的生产，正选择简介了解支配变化，种群或物种随时间变化的力量是群体遗传学的重要。阐明遗传漂变和自然选择的相对贡献遗传变异的现存的模式也很重要。相对于中性理论，变化的显著比例被认为是影响生物体的生存和繁殖的能力，因此将受自然选择（1985; ）。遗传变异的大型目录的快速发展增加了兴趣参与的积极选择的目标，这适应过程中会最终提高我们的漂移和选择角色的理解。此外，阳性选择的签名划定基因组是（或已经）功能关键的区域。因此，识别这样的区域将允许我们检测，有助于表型多样性和促进在基因组的功能注释遗传变异。除了 ??这些优点，正选择的每个目标可用于表征历史力量和事件已成形的群体的历史（）。例如，在人类中，选用强遗传信号显示影响皮肤，头发或眼睛的色素沉着的几个基因，2005; ，2007; ，2007; 。）; 遗传易感性高海拔适应藏人（，。）; LCT乳糖耐受或不耐受; 和疟疾电阻（，2002）。的全基因组分析的功率不限于人; 相反，一些研究已经在驯化物种（执行）。作为一个例子，与品种特异性特征，包括各种尺寸，形状，颜色和相关的基因性情-进行了调查，家养的狗，2005）。近日，绵羊基因组选择信号的扫描显示含有基因的外衣色素沉着，骨骼形态，体型，生长和繁殖31个地区，2012）。此外，弗洛里等人。确定了13个受到强烈和/或近期正选择高显著地区按平滑?FST值在每个染色体探索的作用GHR在牛奶生产和MC1R在三牛品种（用于着色2009; ）。荷斯坦牛已在最近几个世纪了深入选择，特别是在子代测试系育种计划在1960（实施后过去的几十年1964）。因此，一些品种已成为继强大的人工选择对这些性状高度专业化的牛奶或牛肉生产。这个最近的历史提供了位点的鉴定进行自适应选择一个独特的机会 ; ，2009。）; 强烈的人工选择将在专家的牛奶生产品种（轨迹影响产奶性状增加有利等位基因的频率）。识别奶牛都受到了这样的“选择性扫描”（而不是在肉牛）的基因组区域可以揭示突变负责增加牛奶产量（）。在这项研究中，我们确定选择的信号，基于使用的交叉人群扩展的单倍型纯合性测试（XP-EHH），其目的是由两个群体相比单倍型（检测正在进行或接近固定的选择性扫描人口比较，，2007）。密集的标记之间的程度和连锁不平衡（LD）模式包含人口的历史信息，包括过去的人口规模和选择的历史）。虽然方法依赖于LD，它打破了迅速随着时间的推移，提供弱电检测的历史扫描是“古”（，2010），这个特定的研究不受这些限制，因为我们认为在荷斯坦牛最近选择事件。此外，由于可基于新一代测序数据的几个人口基因组学的研究，这项研究将推动我们的基本特性荷斯坦机制的理解。因此，我们分析了两个牛品种具有不同的育种历史的人口统计数字的产奶性状的荷斯坦品种，这是由于最近的和强大的人工选择的遗传基础的特征。材料和方法道德守则所有动物均严格按照良好的动物惯例办理，由有关国家和/或当地福利机构的定义，以及所有动物的工作是经动物科学研究所的机构动物护理和使用委员会（2012号-C-005）。样品和DNA重测序数据的全血样本（10ml）中，从10荷斯坦和11 HANWOO牛收集。荷斯坦样本源自受精与从加拿大进口的精液不同的小母牛。我们产生了对高端读取利用Illumina HiSeq2000。DNA从全血使用的G-DEXTMIIb基因组DNA提取试剂盒（内含子生物技术，首尔，韩国）根据生产商的方案分离。我们随机剪切基因组DNA的3微克用Covaris系统以产生约300bp的插入物。剪切DNA的片段末端修复，A尾，适配器连接，并使用TruSeq DNA样品制备扩增。试剂盒（Illumina公司，圣地亚哥，CA）中。配对末端测序与NICEM（美国国家仪器中心的环境管理，首尔，韩国）利用Illumina HiSeq2000平台TruSeq SBS套件V3-HS（Illumina公司）进行。最后，利用Illumina HiSeq系统生成的序列数据。我们执行使用fastQC软件每个碱基序列的质量检查最后一次访问二零一三年十月二十八日）。这对高端序列读取，然后映射到对基准牛基因组（UMD 3.1）使用2012）。我们使用默认参数（除“ -没有混”选项）来抑制未成比对的配对读取。的读取对于参考序列的总取向率为97.6％与12.0×平均读取深度（8.77×至14.77×）。平均而言，在整个样本中，读取覆盖了基因组的99.23％（S1，在线）。我们使用的开源软件包下游加工和变异通话。使用“REMOVE_DUPLICATES =真”，在皮卡德的“MarkDuplicates”命令行工具选项最后一次访问二〇一三年十一月一十五日），潜在的PCR重复过滤。然后，我们使用SAMtools（）创建索引文件以供参考和BAM文件。基因组分析工具箱2012）被用来执行读取来校正不对准当地调整由于插入缺失的存在下（“RealignerTargetCreator”和“IndelRealigner”参数）。的“UnifiedGenotyper”和“SelectVariants”GATK的参数被用于调用候选的单核苷酸多态性（SNP）。要过滤的变种，并避免可能的误报，论证“VariantFiltration”同一软件的使用以下的选项通过：小于30过滤一个PHRED缩放的质量分数1）单核苷酸多态性; 2）单核苷酸多态性与MQ0（图质量为零;低分均显示出假阳性和假文物）小于5过滤;整个测绘质量零读）& 4，优质的深度（非引用样本未经过滤的深浅所有样品总数; 和3）的SNP的FS（PHRED缩放的P使用Fisher精确检验值）& 200过滤作为FS表示变异上正向或反向链，这是表示假阳性的呼叫。我们用小猎犬（2007）推断单倍型相和填充缺失等位基因整套牛种群同时进行。中提供的SNP总数，质量分数分布，SNP密度在每1 ??MB斌染色体分布的总结S2，和S2，在网上，分 ??别。序列可以从GenBank的Bioproject登录号PRJNA210521（荷斯坦）和PRJNA210523（HANWOO）。基因型一致性另外，我们利用基因分型，基因分型BovineSNP50 BeadChip芯片（Illumina公司）所有的牛 ??样本。过滤出根据一个missingness率& 1％，次要等位基因频率&0.05，与Hardy-Weinberg平衡测试的SNP后P值&10 -6，的SNP芯片和DNA测序数据共同基因座提取并检查，以评估一致性。单核苷酸多态性是用修剪，2007）。我们观察到97.57％的基因型一致（S3，在线）。统计探索选择扫描区域的方法的横人口扩展单元型的纯合性（XP-EHH）首先用于检测使用软件xpehh选择性扫描，2007）（http://hgdp.uchicago.edu/Software/，最后访问6月3日， 2014年）。对于每一个SNP位点，我们计算EHH和用于荷斯坦和HANWOO种群的成对测试对数比IHH（集成EHH）。一个XP-EHH得分是有方向性的：一个极端积极的得分意味着选择荷斯坦，而负的成绩表明，选择在HANWOO人口。该日志比值进行标准化的均值为0和1. XP-EHH原始分数分布图变化中提供S3，在线。我们再拆基因组为50 kb的使用所有SNP的最大值（正）XP-EHH得分在一个窗口作为一个汇总统计每个窗口不重叠的部分。要考虑到SNP频率，我们根据自己的200个SNP（结合≥600个SNP成一个箱子所有窗口）增量的SNP数量分档基因组窗口。在每个窗口SNP密度的直方图中所提供S4，在线。内每个仓，每个窗口我，窗与统计大于在一个值的分数我被定义为经验性P值，以下以前报道的方法2009。;。Granka 2012）。与该地区的P值小于0.01（1％）被认为是强有力的信号，荷斯坦奶牛。在本报告中，“P值”指经验P值; 一个低P值表示的轨迹是相对于所述基因组的其它部分的离群值。这种方法是合适的，特别是当人口参数是不可靠的和明确的人口统计模型不能被定义（如为牛的情况下，2009）。然而，个位点检测到下选择是使用这种方法可能是所有真正的选择位点的underrepresentative样本; 特别是，在选择站在变化和隐性基因位点很可能代表不足（，2006）。我们另外进行交人口复合似然比检验（XP-CLR），用于检测选择性扫描，涉及共同建模两个群体之间的多位等位基因频率2010）。使用可用脚本在分别计算XP的CLR分数用XP-CLR值的经验分布（XP-CLR& 282.3）的前1％的地区被指定候选人扫描。从XP-EHH和XP-CLR认定“显着”的基因组区域被注明为最接近的基因（UMD 3.1）。跨越基因（部分或完全）在窗口区域被定义为候选基因。品种和样本大小在XP-EHH方法需要第二个群体，精心挑选这样两个群体没有信号重叠，可能隐藏着一些感兴趣的人口选择区域。韩国的牛肉生产商已经选择HANWOO肉类产量和品质）; 对荷斯坦牛完全不同的养殖历史，就会发现在奶牛的总体育种目标的最大选择压力（S5，在线）。荷斯坦人口已经受到超过50年激烈的选择产奶性状（共）。最近的这次选择的历史使我们能够运用XP-EHH分析。办法在全基因组选择的研究检测选择的时间框架良莠不齐，并且测试的基础上扩展LD段适用于最新的选择，2008）。另外，只要第二群体具有固定样本大小，XP的EHH保持功率少至20条染色体，2009），这表明我们的研究中经历最小的功率损耗。下的人口模型成膜助剂模拟成膜助剂模拟了使用软件“MS”（执行）。由于牛的详细的遗传结构和历史是不知道（中性，瓶颈，强大的选择，和弱选择模型：），人口活动通过四种方案进行了研究。分离位点的数目设定为100（-s 100），和1000的数据集被认为每种情况下进行模拟。对于所有的模拟，采样染色体的数目为42（20荷斯坦和22 HANWOO），并且我们假定该突变参数θ= 0.0012，生成时间= 5年，以及有效群体大小N?= 300，以下文献中（，，佩雷斯-恩西索2014年）。荷尔斯泰因HANWOO之间的分歧时间是未知的; 考虑到HANWOO被迁移到4000年前解决朝鲜半岛在公元前（），我们假设中途时间是大约6家（1200代）。缩放为4台??代。我们还与不同的条件下，这种“中性”人口模型模拟数据。对于一个瓶颈模型，瓶颈降低人口规模发生在荷斯坦40至36万年为0.01强度。; 2013）。对于方案与选择，模拟被用软件“MSMS”（实施2010）。我们假设选择开始十代目前前（50年前，2010）。选择强度设定为100和500（在弱的和强的选择模型，分别），和选择强度为有利的纯合子被假定为两倍的杂合子的强度。在模拟区域中的每个模型所有SNP，我们计算XP的EHH分数来比较的分布。参数摘要中描述S4，在线。群体分化我们使用VCFtools 2011）来定义的纯合性（LROH）从长期来看，并估计核苷酸多样性。我们滤出纯合性链段短于50kb的用于LROH分析（1）。对于主成分分析（PCA），我们使用了全基因组的复杂性状分析，2011）来估计特征向量，这是渐近等同于从EIGENSTRAT（实施了PCA ），10荷斯坦奶牛和11 HANWOO样品结合基因型数据。对于外加剂的分析，我们采用PLINK（ -变薄选项）（禁区基因型数据的SNP位点总数约0.1％的随机子集 运行“混合”模式与 ?= 2的结构版本2.3（ ，2009）。我们选择了老化100000迭代后20000次迭代。使用相同的限制基因型数据，Treemix 2012）是用来确定两个群体之间的历史关系，并检查迁移事件与1000白手起家复制。我们允许潜在的迁移事件（-m标志）模型。Treemix车型全基因组多态性的遗传漂变来推断群体之间的关系。
主成分分析结果与个人的荷尔斯泰因/ HANWOO样品的纯合的长期运行的模式。特征向量1对2的特征向量从PCA绘制（一）。变异的比例是解释了两个最翔实。特征向量分别为 13.6％...在荷斯坦牛基因异常值我们所使用的数据库注释，可视化和集成发现（DAVID）6.7版来分析KEGG通路（，2008）。从动物QTL数据库（动物QTLdb）牛奶产量性状的数量性状位点（QTL）用特征类的“牛奶”，其中包括2057 QTL（指）。结果与讨论测序，组装和识别单核苷酸多态性10荷斯坦和11 HANWOO基因组进行测序，以12.0×覆盖上平均，以总共4.75十亿读取包括约665英镑兑。用蝴蝶结2012），读取进行比对的参考基因组序列UMD 3.1与97.6％的平均比对率，即覆盖了基因组的99.23％（S1，在线）。过滤该潜在的PCR重复并校正由于INDEL的存在不对准后，我们发现使用GATK（常染色体的SNP 2012）。使用候选的SNP进行进一步分析，以最小化假阳性呼叫的号码之前施加几个滤波步骤。我们除去的SNP基于以下标准：PHRED缩放的质量得分，映射的质量，质量的深度，并PHRED缩放的P值。我们终于合计约1770万个SNP常染色体保留（S2，在线）。相同的样品进行基因分型还用Illumina公司BovineSNP50微珠芯片交叉验证来自重新排序数据的基因型调用。我们观察到BovineSNP 50和重测序检测SNP之间97.57％的整体一致性（S3，在线）。人口结构我们进行的荷斯坦和HANWOO样品（常染色体基因型数据的主成分分析一）使用2011），它实现EIGENSTRAT（，2006）。遗传结构的全局模式可以通过PCA来推断。分析忽略了品种成员却透出清晰的结构从同一品种聚集在一起的样本。最大的主成分（总变异的13.6％），位于荷斯坦除了HANWOO样品。该样品显示出没有证据彼此混合的。当一个人的父母有着相对最近的共同祖先，它们的基因组的大部分将是相同的按血统。如果父母双方发送相同段的孩子，孩子将是纯合的该段，从而创造纯合的运行，2008）。有纯合段长度依赖于共享亲祖先和年龄的程度的连续体。ROH由于最近的近亲繁殖将趋于不再作为一直存在对重组分手是相同逐下降段的机会很少。因此，它是感兴趣的种群之间具有不同程度的隔离和血缘的（纯合性的程度比较，2010）。ROH在个体基因组中的补体可通过绘制ROH的数目对总长度有效地表示（乙）。同样的趋势在整个品种被发现。从品种样品趋于集中在两方面都总长度和ROH的数量的曲线图。此外，我们观察到，荷斯坦（与HANWOO相比）具有纯合的更长和更频繁的运行以迅速人工选择的响应。为了更深刻地理解混合物在人群的程度，我们使用结构，2009），对17247个SNP（总SNP的~0.1％）随机抽样子集。作为S6，在网上，只是被显示荷斯坦和HANWOO的混合物。此外，Treemix分析检测到的任何对种群之间无电位迁移事件（，在线）。迁移事件可表示为在树边缘和被着色根据它们的权重; 但没有证据表明在我们的分析HANWOO和荷斯坦之间的迁移。基因组区域与选择信号为了正选择位点的精确定位，我们计算荷尔斯泰因HANWOO人口群体之间的XP-EHH统计。此统计评估两个群体之间的单倍型的差异，并被设计成检测等位基因已经在频率在群体中的一个增加到定影或接近固定点，2007; 。）。荷尔斯泰因HANWOO样本之间的比较是合适的，因为这些人都在不同的环境历史的活。为了研究这种方法的稳健性，我们首先研究了XP的EHH分数不同的人口模型空分布。共有荷斯坦和HANWOO群体之间的四个人口方案进行了测试，并通过聚结模拟生成样本。共有1000数据集进行了模拟了一系列的人口模型，包括：标准中性模型，瓶颈荷斯坦人口相对薄弱，荷斯坦强大的选择压力。我们观察到的XP-EHH分数分布密切无论人口相匹配（S8，在线）。在此基础上，和从以前的研究2009。;。Pickrell 2009），我们推测，XP的EHH分数可以是稳健的变化人口统计模型。定不存在任何具体的和牛品种的人口统计历史完美模型，我们进行识别的轨迹是相对于所述基因组的其它部分的离群值，继先前的研究，2009）。虽然抽样大型基因组的SNP位点，经验分布可以构建基因受到地方势力，如选择可以用异常的方法来识别）。来促进各群体的基因组区域进行比较，我们将基因组中的50 kb的不重叠段和计算出的窗口统计作为最大XP的EHH得分在各段。在每个窗口中，我们转换检验统计 ??到经验性P是根据它的等级值，同时考虑到在窗口SNP的数目。一组，显示当地正选择的证据地区被确定使用的0.01经验显着性水平。与异常的SNP的区域提供具体的候选区域的基因是荷斯坦牛驯化重要的精细尺度的映射。我们确定的主要基因为离群共有来自XP的EHH测试250个基因（和和S7，在线）。这些基因包括CSN1S1和CSN2（P = 1.22E-03，XP-EHH = 5.17）。这些结果表明，荷斯坦品种奶相关性状是由于在几个不同的基因本地阳性选择。乳蛋白基因的αS1酪蛋白（CSN1S1）和β-酪蛋白（CSN2）相关的牛奶生产参数和乳蛋白质量，2006）。与性能参数相关这类基因解释遗传变异的一部分并能改善育种值的估计。因此，它们可以被用于补充传统的育种程序Pribyl）。除了 ??负责产奶性状的基因，所述的全基因组选择扫描还确定的基因（KIT上BTA 6，P = 8.14E-05; XP的EHH = 5.95）与毛色相关联。相对于韩宇的棕色外套的颜色，2005），荷斯坦奶牛具有鲜明的黑色和白色斑纹，和外套的白斑在许多哺乳动物驯养观察。在马，猪，所述KIT基因通常已知为它的关联与白斑图案和白色毛色的表型，1996; 。）。在家养的牛，广泛保守的KIT基因影响白斑程度（，2009）。
从XP的EHH鉴定主要候选区摘要接下来我们比较了与以前的研究结果。我们首先观察到，大部分基因（242出250，96.8％）居住在QTL的产奶性状。在先前的研究中，罗恩等人。产生的候选基因的数据库在牛产奶性状（cgQTL）（）。我们确定了五个基因存在于cgQTL数据库：ITGAV，CSRP1，ATP1A2，CASQ1和RAB1A。最近经过重建的当代荷斯坦黑白花人口两个有影响力的种牛的单倍型，以确定11个基因与已进行人工选择的牛奶产量，生育和抗病性状的SNP。11个候选基因，SULT1E1表现出了一致的结果与我们的研究。此外，基因家族ITGA6和BMP4（ITGAV和BMP10还检测到，分别地）。基于牛候选基因和遗传标记牛奶产量和乳腺炎由开发的数据库上（2009），CSN1S1和CSN2经常被报道与牛奶生产性能和乳腺炎相关联; 在表达乳腺候选基因推测miRNA靶位点包括GLI3，ITGAV和CSN2。从工作（2009），RAB10和RAB1A被鉴定为乳蛋白基因设置连同CSN1和CSN2。结合选择信号如果每个签名提供积极的选择不同的信息，结合信号定位选择源（提供更大的功率，2010）。要搜索的区域中，其中在该基因座中的等位基因频率的变化发生得太快，由于随机漂移的基因组中，我们使用的是2010）。上面的282.3（经验分布的前1％）阈值的所有区域可以被认为是显著，识别荷斯坦253正选择基因与HANWOO相比（和S7，在线）。我们在与XP-EHH候选者的路口观察到的62个基因。的候选区域包括附加乳蛋白基因，κ-酪蛋白（CSN3，XP的CLR = 325.78）。先前的研究发现，CSN3变体的蛋白质的产量和蛋白含量具有有利的影响（;。Bovenhuis等1992人 ），和虽然冲突中，所述变体CSN3已经具有更高的产奶量（相关）。的方法中的全基因组研究检测的选择的时间帧的不同，例如，使用改变的人群（如XP的CLR）有良好的功率，以检测与那些使用扩展的LD区段相比较旧的信号之间的频率分布的形状统计（比如，2010）。另外，XP的CLR是从站立变异更健壮到选择2010）。减少核苷酸多样性核苷酸多样性测量多态性群体内的程度，并且被定义为从样品群体（随机选择的任何两个DNA序列之间每个站点核苷酸差异的平均数目1979）。许多以前的研究报道了最近正选择的发作后在核苷酸多样性水平的降低（，2002; ，2007）。我们首先观察到，在每10个MB的全基因组规模，荷斯坦品种显示减少核苷酸多样性水平与HANWOO品种（比较，在线）。核苷酸多样性的荷斯坦的全基因组水平的降低的水平是指示性遗传漂变，随后通过一个唯一的人口统计的历史。接下来我们探讨核苷酸多样性每个基因区域。从全基因组扫描的积极选择的基因，我们手工定义了六种“主要”候选显示重叠与以前的报告（S8，在线）。虽然预计在全基因组水平的降低滥荷斯坦核苷酸多样性，两个群体之间的差异并不总是微在10 KB窗口大小（S10，在线）。要选择签名和核苷酸多样性衡量人口的影响区分开，我们寻找基因，结果显示在极端的多样性减少，特别是在基因区域与周边地区（比较2）。所述ITGAV基因呈显著减少多样性，特别是在此基因位点与邻近区域，其中荷斯坦和HANWOO的多样性是难以区分比较。此外，我们观察到荷斯坦低的多样性，而不是在增加多样性HANWOO KIT。遗传多样性的这些独特的功能支持正选择的证据。
两大基因核苷酸分集剧情介绍。阴影中的橙色区域代表区域，其中荷斯坦（紫色）的核苷酸多样性比HANWOO（橙色）在每个位置低。核苷酸多样性估计为每 ...基因，可能是荷斯坦牛，负责近交衰退接下来，我们分析了KEGG通路，这表明基因异常值荷斯坦涉及心血管疾病包括肥厚型心肌病，扩张型心肌病，并致心律失常性右室心肌病。三心肌病相关的基因（ACTC1，ITGAV和ITGA2）的荷斯坦呈正选中。虽然等位基因的频率增加，并增加牛奶产量是有益的动物生产，具有经济性状，如遗传缺陷的传播同时关联，是不是，1993）。由于某些重要的牛品种被广为传播全球，有缺陷的基因可能存在于荷斯坦人口（，2007）。遗传缺陷牛传播的最常见的方式是常染色体隐性遗传（2009），和扩张性心肌病和几种心脏疾病已经报道荷斯坦全局（。）。然而，这项研究应视为假设产生，而不是假设检验。该鉴定的基因与奶产量和乳蛋白含量的假设关系。现象比其他的选择，比如遗传漂变和近亲结婚，还可以负责一些结果。基因推断在多个扫描进行阳性选择，因为它们更可能是正确的署名选择会减少这种不确定性。结论牛正在驯化变化的一个显着的例子，但这种多样性的基因背后的进化过程却知之甚少。遗传变异的模式通常用于驯化，培育形成，人口结构，和选择的后果的研究。我们研究多元化的格局跨应用SNP测序数据，以确定已经历响应于选择了巨大的变化的基因组区域荷斯坦牛的全基因组。该显著基因可以用于表征功能变体和探索荷斯坦品种的特异性。补充材料和可在基因组生物学与进化在线（http://www.gbe.oxfordjournals.org/）。致谢这项研究是由项目（支持PJ008487国家家畜研究所）和BioGreen 21项目（PJ农村发展局），大韩民国。作者非常感谢我们从生物信息学的实验室和群体遗传学的同事提供技术援助和有益的讨论。参考文献Agerholm?，巴斯A，对遗传性疾病在丹麦牛存栏年发生的克里斯滕森K.调查。ACTA 兽医SCAND。5
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