PSHK治疗方案介绍
　　导读：传统化疗给患者带来的巨大副反应已经形成共识，但美国PSHK治疗方案给患者带来新的曙光。我中心引进的美国PSHK治疗方案以“”的化疗方式进行，大大降低了传统化疗带来的巨大副反应，而且能延长患者生存期一倍以上。
　　传统化疗以最大耐受量为基础，但是其副反应巨大已成共识，这种细胞毒性化疗似乎达到“瓶颈”，最近多年都未取得长足的进步，副作用依然是导致患者自身免疫功能受损的主要原因。
　　2000年Hanahan等首次提出PSHK治疗方案的概念，。2004年ASCO大会Koto报道优福定2年的随机Ⅲ期临床试验结果显示，早期非小细胞肺癌5年生存率达85%，较传统化疗这一数据明显高出许多。
　　美国西雅图癌症研究中心的医生经过近几年的临床验证，PSHK治疗方案不但可以大大降低传统化疗带来的巨大副反应，而且能延长患者生存期一倍以上。
　　1.概述
　　细胞毒药物可以在较低剂量水平特异性抑制肿瘤血管内皮细胞,但需要持续给药以破坏肿瘤内新生的血管。这种将细胞毒性药物的作用靶点由肿瘤细胞转变为内皮细胞的化疗方法称为节律性化疗即,也称持续低剂量化疗(简称LDM)。该疗法具有毒性低、费用低、口服方便等优点,而且可以安全地与其它疗法结合达到协同抗肿瘤的作用。
　 & &2.原理
　　PSHK治疗方案主要针对肿瘤内生长中的血管内皮细胞。
　　PSHK治疗方案机制的基础：
　　肿瘤血管形成可以被细胞毒剂抑制,特别是在低剂量频繁给药时。其原理主要与成熟血管休眠内皮和完全分化的内皮细胞不同有关,肿瘤内皮细胞是激活的细胞,快速增值,因而对于细胞毒药物的促凋亡效应更加敏感。
　　PSHK治疗方案的抗血管形成效应是通过以下的作用机制实现：
　　1、直接诱导先前增殖的肿瘤内皮细胞凋亡;
　　2、通过阻断代谢或减少与肿瘤新生血管有关的有活力循环内皮祖细胞的数量;
　　3、LDM治疗可以影响血管内皮生长因子(VEGF) 的表达;
　　4、通过升高细胞和循环内血管形成抑制剂血小板反应素-1。
　　3.节律性化疗的发展及应用情况
　　早在1991年就发现传统的化疗药物可能抑制血管形成,即使在耐药的肿瘤上也能引起持续反应。2000年发现环磷酰胺在传统化疗中可导致肿瘤相关微血管中明显的内皮凋亡。但是,由于治疗间歇长(2-3)周损伤的血管又修复,不能转化为明显的治疗利益。2000年Hanahan
D首次提出PSHK治疗方案(metronomic chemotherapy)的概念,也就是持续低剂量化疗(continuous
low-dose chemotherapy, LDM)，该治疗提高该药物的抗肿瘤血管生成的活性。2004 年 ASCO 大会
KOTO报道长期口服优福定 2 年的随机 III 期临床试验，该方案使早期非小细胞肺癌的 5 年生存率达到了
85%，为肿瘤的治疗带来了新的希望。这种长期低剂量的治疗效果可能与抗血管生成的机制有关。现如今，PSHK治疗方案已被几种实验性肿瘤模型证实,是一种新颖的化疗方法。以最低毒性剂量和频繁给药方案的PSHK治疗方案,以不同于最大耐受剂量化疗的机制发挥作用,是一种新颖的控制进展期肿瘤的方法。
　　PSHK治疗方案的联合应用：
　　有实验结果表明，低剂量环磷酰胺与紫杉醇药物有协同作用，是一种有效的联合方案的选择。环磷酰胺和紫杉醇均可独立抑制肺癌中血管内皮生长因子表达，这两种药物具有协同抑制作用，因此是具有更强的抗血管生成作用的联合方案。
　　免疫治疗可以加上传统的化疗方案以减少肿瘤的负荷。当以持续低剂量形式联合使用时可能最有效，并因此可能避免一些此类药物的免疫抑制效应。Hermans
等的研究中，抗肿瘤活性药物环磷酰胺进行节律性化疗并于免疫治疗方案相结合的抗肿瘤疗效明显着高于单独使用两者以及环磷酰胺 MTD
的治疗方案。
　　PSHK治疗方案以一个长期的频繁的低剂量的方式给药，并允许与其他治疗方法的相结合，以达到多种机制共同进行治疗肿瘤的目的。
　　临床应用：
　　目前对PSHK治疗方案的应用主要重视其毒副反应低的特点，多用于晚期经多方案治疗后肿瘤复发的患者和
70岁以上的老年人，而PSHK治疗方案可恢复抗肿瘤免疫和抑制骨髓来源的前血管内皮细胞靶向肿瘤血管作用，更适合用于肿瘤小负荷患者，例如用于根治手术的辅助治疗或疾病缓解后的维持治疗。
　　PSHK治疗方案的临床应用价值：
　　1、为对常规化疗不敏感或肿瘤复发患者的治疗开辟新领域,由于无明显骨髓毒性,也为因体力不支、状态不佳等因素不宜接受常规化疗的患者提供新的治疗方法;
　　2、不存在耐药,可用于常规化疗后耐药患者;
　　3、与传统抗血管生成抑制剂联合疗效更佳;
　　4、与常规化疗、热疗联合可能会使疗效进一步提高。
　　4.PSHK治疗方案的作用
　　目前认为以小剂量持续用药方式为特点的PSHK治疗方案具有如下作用:
　　1、 通过调节 VEGF、TSP-1 分泌，一方面靶向新形成的肿瘤血管活化的内皮细胞; 另一方面靶向 VEGFR+
循环内皮细胞的前体细胞，抑制肿瘤血管生成，可联合其他抗肿瘤生成药物而不增加毒性的效果。
　　2、由于靶向基因稳定的血管内皮细胞，而非基因组不稳定的肿瘤细胞克服了肿瘤的获得性耐药。持续或短间隔的方式给药，内皮细胞恢复的概率降低，达到持续抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤营养供应和播散渠道，达到促进肿瘤细胞凋亡或者进入休眠状态。
　　3、 恢复宿主抗肿瘤免疫。Cerullo 等在应用低剂量 CTX 联合溶瘤病毒治疗肿瘤的临床实验中发现节律性CTX
单药口服或口服联合静脉给药，可以在不降低抗肿瘤和抗病毒反应的前提下减少调节性 T 细胞( Treg) 。Treg 是一类抑制性 T
细胞，抑制 T 淋巴细胞活性，其占总 T 细胞数量的 2% ～3%，其中 10%为 CD4 + T 淋巴细胞。
　　PSHK治疗方案其作用是通过抑制自身抗原激活的淋巴细胞促进外围免疫耐受，因此抑制了自身免疫性疾病发生。因为肿瘤来源于正常组织，因此认为
Treg 参与降低抗肿瘤免疫。大量证据表明，Treg 介导的免疫抑制是关键的肿瘤免疫逃逸机制。Chen
等在研究PSHK治疗方案联合抗肿瘤 DNA 疫苗的动物实验中也发现，应用低剂量紫杉醇而非最大耐受量紫杉醇联合抗原特异性DNA
疫苗较单用疫苗组有更强的抑制肿瘤转移和生长的作用，认为其机理为破坏调节性 T 细胞及抑制肿瘤血管生成。
　　5.PSHK治疗方案与传统化疗有哪些优势
　　PSHK治疗方案选择性针对内皮细胞，低浓度可以显著阻断内皮细胞增生,但是必须连续给药，而其他细胞不受影响。抗血管形成治疗剂量低于直接抗肿瘤活性最适剂量。
　　PSHK治疗方案与传统化疗(MTD)相比的优势如下：
　　1、减少耐药的发生。
　　MTD靶子是快速分裂的遗传不稳定变异的肿瘤细胞,肿瘤细胞变异易产生耐药。LDM靶子是在肿瘤血管中激活的正常的遗传稳定的血管内皮细胞,血管内皮凋亡在肿瘤细胞凋亡坏死前发生,即使在肿瘤已经耐药时也可发生。
　　2、肿瘤血管直接与全身循环相连,治疗药可以有效直接的送至目标。
　　3、使用剂量小。
　　有研究表明,血管内皮细胞对紫杉醇的敏感性高于肿瘤细胞10倍-100倍。阿霉素在最大耐受剂量的1/100,可以在活性内皮中持续上调CD95,在体内外试验中均证实能诱导内皮凋亡。
　　4、毒性低。
　　最近研究显示频繁低剂量的PSHK治疗方案,不仅可以获得与MTD同样的治疗效果,而且毒性低。这与肿瘤血管激活的内皮细胞明显的选择性一致。
　　5、降低血栓的发生率。
L等研究表明,血栓发生与使用化疗药或与抗血管形成药物结合治疗有关,而PSHK治疗方案可以降低血栓的发生率。
　　6、可以降低费用。
　　BocciG等从经济学角度论证了PSHK治疗方案更加节省治疗费用。
　　7、口服给药，方便患者。
　　8、可以长期与传统化疗药物和细胞生长抑制的靶向治疗结合。
　　6.PSHK治疗方案的临床表现(疗效)
　　目前在实体肿瘤方面小剂量PSHK治疗方案已经取得了较为显著的疗效。例如非小细胞肺癌的患者在经过标准剂量足叶乙甙化疗失败后，进行足叶乙甙治疗胶囊的口服治疗，仍有
40%的患者肿瘤缩小。紫杉醇在治疗晚期转移性乳腺癌或卵巢癌，经三周标准方案治疗耐药后，采用每周给药方案仍有
30%的患者肿瘤得到了缩小。
　　小剂量PSHK治疗方案与一些儿童肿瘤的治疗模式相吻合，如: 儿童急性淋巴细胞白血病根治性化疗，通过口服氨甲喋呤或 6 -
巯基嘌呤维持 3 年化疗。研究发现，维持化疗方案使肿瘤组织中血管数量减少，抑制新血管的生长。
　　PSHK治疗方案这种治疗模式也显示，传统化疗的使肿瘤负荷尽量降低，然后再给予小剂量维持化疗，二者可以相互配合，使其抗肿瘤作用发挥。近几年来，PSHK治疗方案在血液学方面的研究逐渐深入，经大量实验研究得到结论：PSHK治疗方案在淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征以及白血病领域均取得较好的疗效，有着广泛的发展空间。
　　7.PSHK治疗方案与靶向基因治疗有什么不同?
　　机制不同
　　PSHK治疗方案主要是抑制肿瘤血管形成，直接诱导先前增殖的肿瘤内皮细胞凋亡，可以影响VEGF的表达，升高细胞和循环内血管形成抑制剂血小板反应素。
　　靶向基因治疗主要是在基因水平上发挥疗效，通过技术手段使靶组织细胞(肿瘤细胞)中某些基因以可控的方式表达，达到治疗目的。
　　靶点不同
　　PSHK治疗方案可直接作用于内皮细胞，通过诱导内皮细胞特异的抑制因子，如TSP1 等发挥作用。
　　靶向基因治疗的主要作用靶点是基因或基因团。
　　效果不同
　　PSHK治疗方案具有抑制肿瘤血管生成及恢复宿主对肿瘤免疫功能的作用，因此是一种诱导肿瘤休眠的治疗方法。PSHK治疗方案可以有效的抑制肿瘤复发转移,PSHK治疗方案需频繁小剂量的给药,细胞毒性低。
　　靶向基因治疗是主要针对肿瘤病灶，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,没有细胞毒性。
　　8.PSHK治疗方案药物的选择
　　Miller等2001年提出了四项标准以筛选出有实际意义的抗血管生成化疗药物:
　　1、差异细胞毒性( differential
cy-totoxicity),抗血管生成化疗药物应该是其杀伤或抑制内皮细胞的药物剂量低于对肿瘤细胞的毒性剂量。
　　2、干扰内皮细胞功能(alters endothelial cell
function),抗血管生成化疗药物应该是在尚未引起内皮细胞死亡的情况下能够干扰内皮细胞的功能。
　　3、明确的作用机制(criticalmechanistic
effects),迄今血管生成的基本过程已较明确,化疗药物被认为具有抗血管生成效应之前,尚需确定该药是通过抑制血管生成的哪一个具体环节而发挥作用的。
　　4、体内抑制血管生成( inhibitionof angiogenesis in
vivo),很多药物体外可显示对内皮细胞生长有抑制作用,但在体内却没有抗血管生成作用。因此,抗血管生成化疗药物还必须具有体内抑制血管生成效果。
　　目前,环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、替莫唑胺、塞来考昔、罗非考昔等药物已经在临床多种恶性肿瘤中经过验证,采用PSHK治疗方案给药,毒性低,效果好,而且还可以与其他治疗方法联合使用。
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