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【讨论】关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告
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这个帖子发布于2年零269天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
国家食品药品监督管理总局通　　告2015年　第3号关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告　　为规范和指导普通口服固体制剂溶出度研究和化学药物（原料药和制剂）稳定性研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》（见附件），现予以发布。　　特此通告。　　附件：1.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则　　　　　2.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　食品药品监管总局　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 日
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对国家局发布《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》的随想感谢
同仁告知这么重要的发布，“深挖”得厉害、佩服！不解SFDA和CDE为何如此“低调”，发布了也不在主页上广而告之，同时也不留个公开联系方式，让众人献计献策、集思广益也好！认真学习了《溶出度试验技术指导原则》，小细节问题不再赘述，本人认为其中最缺失的一点是：撰写小组专家们盲目迷信既有质量标准，未能旗帜鲜明地树立起“CDE自身早在2003年就已提出的｀仿产品不是仿标准＇的研发宗旨”。因为既有质量标准中的溶出度试验条件很多不科学、不合理，解读如下：(1)国内质量标准
很多品种制订的初衷是为了让既有产品合格，所以试验条件非常宽松（开句玩笑话：想不合格都难，呵呵~~），因为很多药检所老师和药典会专家们至今尚未能理解如何科学合理地制订溶出度试验条件……(2)公开的、可查询到的国外质量标准（各国药典、进口质量标准、美国FDA溶出曲线数据库等）很多都是“烟雾弹”
本人曾接触过几十个、甚至上百个原研制剂多条溶出曲线剖析结果，结果与这些公开的试验条件相比，后者大多不具区分力，均拟定得极为宽松（仅《日本多条溶出曲线库》收载的700多个品种试验条件基本属实，大多采用有区分力的试验条件）。盖因此试验太重要，发达国家不会像我们想象得“那么天真无邪地和盘托出”，他们早已心照不宣地“要么不公开，或是即便公开也是韬光养晦、甚至瞒天过海”（连ICH都没有专门章节阐述），这是由本行业作为高科技/高利润/高附加值产业属性决定的：即公开的就不是高科技、看不着的才是高科技！举例：英国药典收载的制剂很少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是几乎没有释放度试验。但平心而论，这无可厚非。对我们而言，国外药典“鞭长莫及”；但对于进口质量标准，我们在进行复核时，药检机构和审评专家应要求外企提供详尽的检测法验证资料，即应着重审阅质量标准中的各试验参数是如何建立的、关注其逻辑推导过程，是经怎样的研究与试验结果确定的，这才是审核重点；如未尽详细，应要求对方持续提供。如申报中制订了100rpm高转速或无区分力的溶出介质或加入某高浓度表面活性剂，应要求提供是否研究过50和75转溶出行为和其他介质的溶出情况和其他低浓度表面活性剂下的溶出情形后综合考虑。当发现申报企业有“故意放宽、让自我产品永远合格”的嫌疑，应断然指出并要求完善。以上内容才是“方法学验证”的核心，而非那些“走形式的内容”。l
引申至发达国家施放的另一“烟雾弹——杂质”，目的是让我们这些发展中国家在仿制时误入歧途，耗尽我们有限的精力与资源，从而偏废有效性研究，最终到了临床仿制制剂依然无法替代原研制剂、只能“山寨”。最后，如果我们按照以上不具区分力的溶出度试验条件去研制仿制制剂，则多半会出现：对于部分患者（尤中老年人）属于“安全无效、吃了白吃”的现象，而患者却多为此类人群。国家药监局自2008年起对已上市产品进行了7年的“国家评价性抽验工作”成果已充分证明了这一点：对于具备制剂难度、有制剂含金量的国产已上市仿制制剂，在采用有区分力的体外溶出度试验条件下，其多条溶出曲线与原研制剂一致的国内产品简直是……！至于另一核心关节——生物等效性试验(BE)，在我们国家没有失败的，其原因、“你懂的”！但即便真实成功，由于BE试验仅采用年轻力壮的小伙子作为受试者，而该人群体内环境与中老年人相差甚远，故BE试验不是“金标准”、依然存在缺陷，除非该实验采用各年龄段、男女各半的方式实施。所以，为弥补BE试验的不足，现阶段唯有通过在具备区分力的溶出度试验条件下两者一致性要求，才能迫使仿制药企业对仿制制剂进行深入的制剂开发，从而使得仿制制剂内在质量与临床疗效尽可能趋近原研制剂。PS / 如何科学合理地制订溶出度试验质量标准：第一步：购买至少3批不同时间段的原研制剂。第二步：深度剖析其多条溶出曲线（既有质量标准仅是参考，切勿照搬照抄），随后根据剖析结果，直接确定出具有区分力的试验条件（不建议考虑BCS分类、体内外相关性等因素，这些因素很多都存在于理论层面或原研企业保密层面，如仿制药企业去验证将劳民伤财，还莫不如花费在“预BE试验”上）。第三步：采用以上有区分力的、严格的溶出度试验条件来进行(1)仿制制剂处方开发与工艺放大的评判；(2)两者多条溶出曲线比较；(3)订入质量标准，只有这样才能撬动和推动仿制药企业进行深入的制剂开发，充分体现出本行业的高科技在药剂、在工业药剂学上。推荐几篇文章，详见附件……愿与众人共勉，共同提升我国仿制制剂质量！
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xiemufeng 编辑于
《化学药物稳定性的指导原则》，我与CDE日发的征求意见稿对比了一下，主要不同如下：1. CDE当时起草时将影响因素试验叫成强制条件试验，现在CFDA公布的又叫回去了，依然是影响因素试验；2. CDE起草的文件中，影响因素试验结果不明确时，加试适宜批次，这次明确成加试2个批次样品；3. 关于制剂与包材的相容性，CDE稿是所有制剂均应进行，CFDA稿改成高风险制剂(吸入、注射，滴眼剂等)考虑与包材相容性一起做稳定性；4. 光照试验中，对光源 的规定更细致了，增加了冷白荧光灯、近紫外荧光灯做了详细的规定；5. 名词解释中，气候带，对湿热的气候带RH%由70%改成65%，且增加了非常湿热气候带；6. 名词解释中，将有效期和复检期分开来说，生物原料药或抗生素，叫有效期，化学药品叫复检期，融合了原来CDE稿件里的复验期内容；7. 多了失效日期的概念。
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对国家局发布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》学习体会感谢
仁告知这么重要的发布，“深挖”得厉害、佩服！不解SFDA和CDE为何如此“低调”，发布了也不在主页上广而告之，同时也不留个公开联系方式，让众人献计献策、集思广益也好！认真学习了《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，感觉撰写小组的专家们基本上吃透了ICH Q系列指导原则，但文中鲜有独立思考与融会贯通之处。提炼要点如下：一、
分析方法学开发与验证所用样品的代表性
文中阐明：“稳定性试验的样品应具有代表性”、“稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证”。这些信息告诉我们：方法学验证（包括开发与建立过程）应从规模化生产的样品着手，即采取“逆向工程”予以建立。如杂质研究，应以规模化样品中报告限以上杂质为“源头”进行针对性研究，而非采用“正向工程”——网罗尽所有潜在杂质逐一研究。引申至：研发勿苛求完美。很多研发人员一直在“奋斗”：建立一“高/大/全”方法完美地检测出仿制品中可能存在的所有潜在杂质，最好一个也不漏检。在这种思潮的裹挟下开展研究，必将陷入疑神疑鬼、患得患失的思维窠臼；因为一旦要研究“潜在杂质”、就会陷入永无止境的境界；甚至出现“上天入地、走火入魔”之怪状。二、
仿制品批间数据波动较大
不建议出现此种情形，这极有可能“打草惊蛇”、甚至“引火烧身”。三、
效期的外延性
由于效期是评价质量的一个重要指标，故仿制制剂效期最好不短于原研制剂。文中给出了即便仅进行6个月加速试验，也可申报长于2年效期的合理性与科学性。很好，赞一个！四、
工业药剂学的体现
文中阐述“对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模的十分之一”。那么“生产规模”到底多少啊？仍未能明确，可见起草专家们还是欠缺一线工作经验。倒是上面的
同仁给出了英文解答：For solid oral dosage forms, a pilot scaleis generally, at a minimum, one-tenth that of a full production scale or100,000 tablets or capsules, whichever is the larger.
译文如下：对于口服固体制剂，中试规模一般应至少为贵公司未来最大生产规模的1/10或至少是10万片，且应按其中大的数值申报。如贵公司未来最大生产规模为80万片/批，1/10为8万片，小于10万片，故申报的三批样品生产规模应至少是10万片，三批即30万片。这才能体现出本行业的高科技在工业药剂学。五、
对探求药物内在稳定性手段的解读（此点为本人注解）
探求药物内在稳定性的手段按照由弱到强的顺序共有四级：(1)长期试验（包括中间试验）(2)加速试验(3)影响因素试验(4)强破坏试验。通常情况下药物是不可能遭遇到3和4情形，更何况现今均已GSP了。之所以进行，是期望通过较为激烈的外界刺激来洞悉药物易受何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证药物在效期内的质量稳定性。针对1和2试验，既要洞悉药物随时间推移关键指标是否有变化，还要关注若发生变化，是否呈现“相辅相成性——即在稳定性考核（加速和长期）试验中，主成分含量下降量与总杂质增加量间的相辅相成”。若非、说明有较大杂质被漏检、建立的有关物质检测法需进一步完善，此时才考虑通过(3)和(4)手段“去寻找那丢失的杂质”！若是、即便有漏检杂质，含量也肯定在制剂鉴定限以下，对于临床没有安全性问题，故无需研究(3)和(4)条件下产生的杂质，因为这些杂质在实际测定中几乎均不存在，仅验证分离度即可，以保证在遭遇到不知情的某极端条件时、色谱条件依然能检出所产生的杂质。可令人遗憾的是：很多同仁针对该两实验所产生的杂质做了大量研究，甚至分别针对原料药、原研制剂、仿制制剂和辅料都进行了各条件下的强破坏试验，但最终结论却几乎没有推翻已建立色谱条件的，在规模化样品中也基本上是未检出。其实，只要保证主成分峰保留时间较长（推荐15min后），且“温柔破坏（使杂质产生5~15%量）”，强破坏试验就几乎变成了“走形式”。六、
质量守恒 / 物料平衡
文中阐述：质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下，将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度。该观点就是以上的“相辅相成性”。因此，追求“强破坏试验的物料平衡”是偏颇的，持有该专业认知的同仁是与“1和2试验中的相辅相成性”混淆了，故不应强求。以上认知愿与各位同仁共勉！
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xiemufeng 编辑于
关于丁香园导读：687中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceutica，具有区分力的溶出曲线，而寻找到客观存在、并确定出最能体现原研制剂内在优良品质、具有区分力的溶出曲线才是，“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是成为剖析固体制剂内在品质的重要，人们愈发关注溶出度试验的区分力，即什么样的溶出曲线最能代表产品内在品质、最适合评估仿制制剂处方筛选与工艺开发、最，无区分力，很多687中国医药工业杂志
Chinese Journal of
Pharmaceuticals )
?综述与专论具有区分力的溶出曲线谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)摘要：溶出度试验在口服固体制剂品质评价和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用，而寻找到客观存在、并确定出最能体现原研制剂内在优良品质、具有区分力的溶出曲线才是该试验的重中之重，本文将就此展开论述。关键词：原研制剂；仿制制剂；溶出曲线；区分力中图分类号：TQ460
文献标志码：A
文章编号：14)07-0687-03The Dissolution Curve with Distinguishing AbilityXIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)ABSTRACT: Dissolution test plays a very important role in the development of oral solid formulations. A critical dissolution condition for distinguishing the dissolution behaviors of the products should be found. The paper describes how to choose a critical dissolution condition for showing the inherent properties of different solid products.Key Words:
distinguishment溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用，“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是成为剖析固体制剂内在品质的重要手段[1-3]。现今，人们愈发关注溶出度试验的区分力，即什么样的溶出曲线最能代表产品内在品质、最适合评估仿制制剂处方筛选与工艺开发、最能在仿制制剂与原研制剂体外溶出行为比较时体现出差异性、最具有体内外相关性以及最适合制订入质量标准等问题，本文将就此展开讨论。1
既有质量标准的局限性1.1
国内质量标准多年来国内对溶出度试验未给予高度重视和科学认知，无论是在新药审评还是在药检机构后期制收稿日期：作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。Tel：021-832E-mail：订国家标准时，出发点皆是为了让既有产品合格来拟定试验参数，故目前很多国内质量标准均拟定得较为宽松(如高转速、加入高浓度表面活性剂甚至有机溶剂、采用溶解度大的溶出介质等)，无区分力，借鉴性不强[4]。1.2
国外质量标准与进口药品质量标准由于溶出度试验的重要性，在所能查阅获取的质量标准中，很多品种的溶出度试验均具有一定的“隐晦性”[5]。当获取数批原研制剂、按照质量标准试验条件检测时，结果往往都是较为快速释放的情形(15 min就已达85％)。深度剖析测定原研制剂后发现，试验条件很多不具区分力，即便美国FDA公布的溶出度数据库中有的品种也如此。FDA/CDER的仿制药办公室于2012年推出的“质量源于设计”理念应用于仿制药研发――速释与缓控释制剂2个研发模板中，就列举了以上条件不具备区分力的研发案例[6]。因此，若盲目迷信以上标准，就会在仿制药开发和品质评价时误入歧途，甚688
Chinese Journal of
Pharmaceuticals )?
中国医药工业杂志至造成错误判断。但我们仍要客观认知到：国外这些质量标准的“韬光养晦”是被允许的，因本行业为高科技、高利润、高附加值产业，原研企业出于自身利益考虑，故而将最具区分力的内控方法试验条件予以保密，对外则公开较为宽松的货架期质量标准。而作为仿制者，我们的工作一定要基于对参比制剂的深度剖析和解读。获取数批参比制剂、检测关键属性，当发现既有质量标准不科学时绝不能以讹传讹，应予以客观合理的更改及完善。国家药品审评中心早在2003年就提出了“仿产品不是仿标准”的指导思想[7]，其中的标准是涵盖所有国内外既有质量标准。2
何种溶出曲线具有区分力本文将分别从最具开发难度、最具“制剂含金量”的五大类产品进行阐述。2.1
pH值依赖性药物制剂在进行了“pH值-溶解度”曲线测定后(至少8个点)[8]，便可从趋势中得知本品是否为pH值依赖性制剂。若为本类型，通常会在50 r/min条件下出现如下情形：溶解度高的介质中15 min达85％的快速释放和在溶解度低的介质中120 min都达不到85％的慢速释放。这两种情形均非内在品质呈现于外的最佳体现，因过快或过慢均不具备区分力。此时，应对溶解度急剧变化的pH值段予以细分(±0.5)，找到45～60 min达85％的pH值介质和90～120 min达85％的pH值介质，且溶出曲线应无拐点和突释，这样的两条曲线被认为最具区分力。很多药典的溶出度试验默认45 min、限度70％就是基于这种考虑。大于70％+15％(通常的允许落差)，即大于85％，此时的曲线被认为可体现具有代表性的溶出行为。同时，对于速释制剂而言，药物在人体胃内排空时间最长不超过120 min，且超过该时间点也被认为不适用于日常企业的检测和品质监督，因此第二条特征曲线被限定在120 min内达到85％，这也是目前既有质量标准中几无120 min后取样时间点的原因。此处需强调的是，针对释放慢的介质，无需放宽试验参数，最终溶出量未达85％仍可进行仿制制剂与原研制剂的曲线比较(谢沐风. 日本仿制药生物等效性试验指导原则. 药品技术审评论坛, 2008年第3期)，因已有三条曲线达85％，且其中还含有区分力介质，故该介质无需再深入研究。2.2
难溶性口服固体制剂如在50 r/min条件下任一介质中，制剂在120 min时的溶出率均达不到85％，则建议放宽溶出度试验参数，但仍应尽可能采用低转速和低浓度表面活性剂，并且以45～120 min溶出率达85％的条件确定具有分辨力的溶出行为。2.3
治疗窗狭窄的药物制剂鉴于临床使用的安全性，此类药物的体内/外释放行为均极为关键，故质量标准中常拟定两点法[9]：通常第一时间点释放量不得过某限度以防止突释，第二点释放量不得少于某限度以保证全部释放。如卡马西平片，《日本溶出曲线数据库》拟定5 min不得超过60％和30 min不得少于70％；美国药典拟定10 min释放量应为30％～50％，45 min时不得少于75％。两点法的规定既限定了溶出曲线的具体行为，又可有效防止处方中加入大量表面活性剂或增溶剂的做法，值得借鉴。2.4
缓控释制剂一般设定50 r/min、并以每天服用次数设定取样时间点，如1次/d应测定至24 h，并在该时间内曲线应呈缓慢上升状，且无突释和拐点。为更全面地进行仿制制剂的开发与品质评价，还应分别比较不同转速下与原研制剂溶出曲线的一致性[8]，如50 r/min(呈现24 h释放情形)、100 r/min(呈现12 h释放情形)、200 r/min(呈现8 h释放情形)；且有时在制订质量标准时，为提高检测效率，拟定200 r/min、8 h释放控制的质量标准也是可以的。如非洛地平缓释片[阿斯利康制药有限公司(江苏无锡)]，用法用量为1片/d，质量标准拟定桨板法(200 r/min)7 h的取样测定就是基于上述考虑[参见非洛地平缓释片质量标准WS1-(X-152)-2005Z]。2.5
肠溶制剂针对该类制剂在体内吸收的特性，应进行多方689中国医药工业杂志
Chinese Journal of
Pharmaceuticals )
?面、多层次、多角度的体外溶出曲线的研究和比较，如图1为日本一肠溶制剂仿制药研发体外溶出曲线比对实例。具体如下。①100 r/min，pH 1.2介质(2 h)，释放量不得超过10.0％。采用100 r/min是考虑到身体机能强壮者体内的释放量需符合释放要求。②100 r/min，pH 4.5介质(2 h)，释放量不得超过10.0％。采用pH 4.5介质是考虑到药物在中老年人群胃内的释放量应符合释放要求。该部分人群因年龄增长，胃酸分泌逐渐缺乏，胃内环境pH值呈上升状态。所以，英国药典自2006年版起，奥美拉唑肠溶胶囊和肠溶片如此要求便是出于该考虑。③50 r/min，pH 6.0介质，注意延迟释放。肠溶制剂在十二指肠处的释放极为重要，故应研究该pH值；且原研制剂往往呈现延迟释放行为，此时仿制制剂也应具有该现象，否则在进行体内生物等效性试验研究时，tmax可能不一致，导致试验失败。同时，还建议进行溶出介质稀释5倍后的比较评价，因肠溶制剂在体内的吸收易受体内离子强度的影响，故体外应考虑低浓度溶出介质的检测研究[8]。④100 r/min，pH 6.0介质，注意延迟释放。考虑到人体内十二指肠蠕动的多重性，并为防止药物在体内发生“剂量倾泻”行为，故应研究该情形[8]。⑤50 r/min，pH 6.8介质，注意延迟释放。同③。⑥50 r/min，pH 1.2介质(2 h)+pH 6.8介质。为模拟药物在人体内的实际情形还应进行混合介质的研究。笔者曾接触过数个生物等效性(BE)试验失败案例，折回后再进行混合介质比较才发现仿制制剂与参比制剂体外溶出行为存在显著差异，只好重新完善仿制制剂处方与工艺。这充分揭示了体外溶出度研究比较的全面性至关重要。⑦50 r/min，pH 4.5介质(2 h)+pH 6.8介质。同⑥。3
讨论溶出度试验的重要性已深入人心，且国家药品审评中心也已于2011年4月针对仿制制剂的研发出台了强制性要求[10]。但在具体实施时，很多同120%A
B120/80%/80率出60率溶40出0
100 120t/h0
60t/h120%%/80C
D120/80率60率出出60溶40溶4020200
90t/hA：桨板法C：桨板法A：桨板法50r/min50 r/min、pH1.2、pH 1.2介质，介质，B：桨板法B：桨板法50r/min、50 r/minpH6.0介质、，pH 6.050r/min介质，、pH●C6.8介质，D：桨板法100r/min、pH6.0介质D-：桨板法仿制制剂；50 r/min○-参比制剂、pH 6.8介质，：桨板法100 r/min、pH 6.0介质●-仿制制剂；○-参比制剂图1
日本一肠溶制剂仿制药研发体外溶出曲线比对实例Fig.1
Comparasion of in vitro Dissolution Profiles in the R&D of a Generic Enteric Formulation in Japan仁依旧秉承照搬照抄、甚至抱残守缺既有质量标准的思想；或是处于让自我既有产品合格，采用了宽松、没有区分力的试验条件，未能从原研制剂入手来深度剖析获取其关键特性、获取具有区分力的溶出度试验条件和溶出行为。文献从制剂各要素角度阐述了溶出度检查法的分辨力[11]。本文在总结大量实际案例和对多个品种原研制剂深度剖析解读的基础上，从分析角度论述何种溶出曲线最具区分力。只要把握好以上这些具有区分力的溶出曲线/行为，才能在仿制制剂处方工艺开发、仿制药品质评价、质量标准的制订等诸多方面发挥出事半功倍之效。参考文献：[1] 谢沐风. 改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平[J]. 中国医药工业杂志, ): 447-451.[2] 谢沐风. 简介日本“药品品质再评价”工程(溶出度研究系列一)[J]. 中国药品标准, ): 42-46.[3] 谢沐风. 改进溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平――论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度研究系列二)[J]. 中国药品标准, ): 48-51.(下转第S83页)S83中国医药工业杂志
Chinese Journal of
Pharmaceuticals )
?龙头企业表示，目前市场上血液制品正供不应求。针对血液制品原料紧张的问题，国家启动了“倍增计划”，行业龙头企业将率先受益于鼓励单采血浆站建设的政策，解决原料血浆供应不足的问题，“倍增计划”的推动，大大提升了血液制品行业的景气度。3.4
更多国产疫苗将走出国门疫苗产业已被世界各国认可为关乎国家安全的战略性产业，尽管康泰疫苗事件使得公众对国产疫苗心存疑虑，但实际上，国产疫苗的管理体系、认证体系、药典标准、有效性、质量控制、产品标准等与国际标准基本一致，有些指标甚至优于国际水平。2013年我国自主研发的乙型脑炎减毒活疫苗通过了世界卫生组织的预认证，并成功取得了1亿美元海外订单，开创了我国疫苗迈出国门的先河，目前我国还有不少疫苗正在申请世卫组织的认证，预计未来两三年，我国会有更多的疫苗走出国门、走向世界。4
结语随着政府对生物药品产业扶持力度的不断加大，我国研发型企业外包业务的拓宽深入，国内制药企业对研发投入的不断增加，加之近两年生物药品制造业本身锐不可当发展势头，可以预见，未来我国生物药品制造业的发展前景将一片光明。ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff(上接第689页)[4] 谢沐风. 提高质量标准，促进品质提升，带动行业发展――议如何促进国产药品的质量[J]. 中国医药工业杂志, ): A152-A154.[5] 谢沐风. 制药行业的高科技在制剂上 [EB/OL]. []. http://www./chrome/index.htm?r=/chrome/cases/show_Essay/DefaultDetail.htm?essayKey= ] FDA仿制药办公室. “质量源于设计”理念应用于仿制药申报[M]. 北京: 北京大学药物信息与工程研究中心, 2012.[7] 吕
东. 申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项[EB/OL]. []. http://www./ [9] [8] dzkw.do?method=largePage&id=1382谢沐风. 如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准[J]. 中国医药工业杂志, ): A23-A32.谢沐风, 隋
红. 建议加强“治疗窗”狭窄药物的质量控制[J]. 中国药品标准, ): 69-70.[10] 国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 关于按CTD格式开展技术审评的几点说明[EB/OL]. []. http://www./news.do?method=largeInfo&id=312136志, ): .[11] 王亚敏. 浅谈溶出度检查方法的分辨力[J]. 药物分析杂ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffS45-33　一种制备联芳烃化合物的方法
Liu JB[Tetrahedron Lett, 72]芳肼和芳基硼酸在催化剂Pd2Cl2(PPh3)2(5％mol)以及对甲基苯磺酰氯，K2CO3(3 eq)和十二烷基磺酸钠(10％ mol)的存在下，在水中60 ℃反应4～8 h，得类似Suzuki交叉偶联的联芳烃化合物。22例收率为60％～90％。[朱怡君摘]S45-34　N-苄基乙酰胺经光照氧化得二酰亚胺化合物
Itoh I等[Tetrahedron Lett, 60]N-苄基乙酰胺在干燥的乙酸乙酯中，2-氯蒽醌(0.1 eq)催化和22 W日光灯照射反应30 h，被氧气氧化得相应二酰亚胺化合物，9例收率71％～99％，N-萘甲基乙酰胺的反应收率30％，N-十二烷基乙酰胺不反应。
[张清泉摘]S45-35　鸭嘴花碱为配体的二乙基锌对醛的立体选择性加成 Aga MA等[Tetrahedron Lett, 39]醛在甲苯中，在手性配体鸭嘴花碱(10％ mol)的存在下，与二乙基锌(3 eq)立体选择性加成生成R-型仲醇。15例收率79％～98％，ee值80％～98％。该法适用于脂肪、芳香或杂环醛。[黄
浩摘]S45-36　苯乙酸酯用碘脱烷氧羰基并氧化成苯甲酸
Humne VT等[Tetrahedron Lett, 37]120 ℃下,苯乙酸烷基酯滴入含有碘(1.5 eq)和少量硫酸的二甲亚砜溶液中，反应10～17 h，得到相应苯甲酸，15例中14例收率51％～85％。该法易行、方便，避免使用金属，环境友好，二苯乙酸酯仅发生水解得二苯乙酸。[张清泉摘]包含总结汇报、IT计算机、党团工作、外语学习、考试资料、工作范文、人文社科、专业文献以及具有区分力的溶出曲线(《中国医药工业杂志》2014年第7期,谢沐风)等内容。
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