G. Montalescot：关于延长DAPT疗程，你所需要了解的！
自双联抗血小板抗栓疗法应用以来，DAPT的时程问题一直是PCI术后最受医师和患者关心的重点之一。国内外的指南和研究对DAPT的时程问题见解不一给众多医师临床用药造成了疑惑和困难。在海外大师中国行活动中，ACTION研究小组心脏病研究所G. Montalescot教授详尽地分析了延长DAPT疗程所需关注的关键点，并对延长DAPT的适用人群、延长时间的具体界定等问题给出了明确的答案。
哪些患者适合延长DAPT疗程？
G. Montalescot教授表示，对于从未使用过P2Y12拮抗剂的患者，并不存在延长DAPT治疗的问题。接受过P2Y12拮抗剂治疗的患者，可采用DAPT评分计算器根据患者特征、年龄、糖尿病、过去二年吸烟史、既往心梗或PCI治疗、充血性心衰病史或左室EF＜30％、索引手术特征是否有心梗、移植静脉内是否有支架以及支架内径是否＜3mm等进行分析判定，从而选择是否延长DAPT疗程。
TRITON-TIMI 38研究结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致命性卒中主要复合终点的RRR＝19％（9.9％ vs. 12.1％，P＜0.001）。PLATO研究结果提示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件发生率。
PLATO研究肾功能亚组显示，对于轻中度肾功能不全患者，替格瑞洛组主要终点的发生率均低于氯吡格雷组，且大出血风险相似；老年亚组显示，对于老年患者，替格瑞洛组主要终点事件发生率及全因死亡率均低于氯吡格雷组；脑卒中亚组显示，无论患者是否有脑卒中史，替格瑞洛组均比氯吡格雷组减少复合终点、总死亡，且不增加出血风险。
1/3的ACS发生在糖尿病患者中。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者ACS主要不良心脏事件发生率增加超过二倍。糖尿病与基线血小板活化增加、血小板反应性和聚集增强以及高凝状态有关，且增加患者动脉粥样硬化血栓形成的风险。ACS后立即强化DAPT治疗的研究（TRITON-TIMI 38和PLATO）中，预先指定的糖尿病亚组中DAPT带来同等或更高的RRR和相似的出血风险。考虑到糖尿病患者事件发生率更高，DAPT使糖尿病患者绝对风险降低（ARR）更多。替格瑞洛可改善合并糖尿病ACS患者1～3年后心脏事件的二级预防的效果，与患有心肌梗死的非糖尿病患者具有类似的出血风险（相比非糖尿病患者）。
延长DAPT多久更为合适？
ATLANTIC研究旨在评估STEMI患者院前和住院期间开始使用替格瑞洛治疗的有效性和安全性。研究发现，STEMI患者院前使用替格瑞洛显著降低患者24小时及30天支架血栓发生风险。从血小板功能角度而言，入院前使用替格瑞洛对血小板功能的影响出现在PCI治疗后，并且在PCI治疗后1-6小时组间差异最大。
经评估出血风险可控的高危心肌梗死患者，应尽早服用替格瑞洛联合阿司匹林进行DAPT治疗，获益明显。伴有肾功能不全的高危心肌梗死后患者，长期使用替格瑞洛（60 mg bid）联合阿司匹林的DAPT治疗获益更明显，出血风险和肾功能正常者无明显差异。
2010年发表于JACC的研究提示，急诊PCI的STEMI患者使用新型P2Y12受体拮抗剂，其死亡率（HR0.78，95％CI：0.66-0.93，P＝0.004）、心血管疾病死亡（HR0.81，95％CI：0.67-0.97，P＝0.02）、主要不良心脏事件（HR0.84，95％CI：0.75-0.95，P＝0.006）以及支架内血栓（HR0.67，95％CI：0.53-0.84，P＜0.001）均优于使用氯吡格雷组，主要出血方面二组间无统计学差异（HR1.11，95％CI：0.72-1.72，P＝0.63）。
PLATO研究STEMI亚组显示，替格瑞洛组1年期主要疗效终点事件发生率明显低于氯吡格雷组（P＝0.07），二组间主要出血则无差异（P＝0.76）。PEGASUS研究证实了持续使用新型抗血小板药物替格瑞洛超过1年的获益。PLATO研究与PEGASUS-TIMI 54研究均证明使用替格瑞洛可预防二次心肌梗死，相关风险降低16-19％。为此，《2015 ESC非持续性ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南》首次明确提出将延长DAPT超过12个月（Ⅱb，A）。
延长MI患者的DAPT疗程－全局观
PEGASUS-TIMI 54研究结果显示，在小剂量阿司匹林应用基础上加用替格瑞洛（90 mg或60 mg）延长治疗12～36个月，可显著减少既往1～3年内有心梗发作患者的主要不良心血管事件，且不增加严重致命性出血事件发生率。PEGASUS-TIMI 54研究结果为心肌梗死患者的抗血小板治疗模式提供了丰富的循证医学证据。
DAPT研究提示，双抗治疗30个月与12个月（其后单用阿司匹林）相比能够使支架内血栓发生率降低71％（0.4％ vs. 1.4％，P＜0.001）。延长氯吡格雷或普拉格雷使用时间可进一步减少主要不良心血管和脑血管事件（MACCE）达29％（4.3％ vs. 5.9％，P＜0.001）。
CHARISMA研究、DAPT研究、PEGASUS-TIMI 54研究、TRILOGY研究以及TRA-2P研究均证明，延长MI患者的DAPT疗程有助于降低心血管死亡、心肌梗死或卒中事件发生率。DES术后患者中，延长使用DAPT至18～36个月有助于降低支架内血栓或MACE事件发生率，且不影响患者死亡率；有既往心肌梗死史的患者，延长使用DAPT至18～36个月可降低支架内血栓或MACE事件发生率以及心血管死亡率。
建议尽早开始使用P2Y12拮抗剂，可替代氯吡格雷进行使用。如无重大出血并发症，建议维持DAPT治疗至少一年。服药后1年内如无重大出血并发症及合并既往心肌梗死（＜2年）、糖尿病、支架内形成血栓风险较高及其他高风险特征时，建议适当延长DAPT疗程。
DAPT评分主要参考的是患者的临床特征，但在最终确定该患者是否需延长DAPT疗程时，有时还需参考冠脉造影的结果。应如何更合理的应用DAPT评分与冠脉造影的结果以权衡是否需延长DAPT疗程？在延长DAPT疗程的过程中，您选择使用替格瑞洛的因素有哪些？
G. Montalescot教授
临床上主要根据患者所植入的支架类型和冠脉造影结果来判断是否需要延长DAPT疗程。支架类型方面，随着技术的进步，紫杉醇支架虽现已逐步淘汰，但早期有大量的患者植入该类支架。若该类患者复诊时被诊断为高危患者，则建议延长其DAPT疗程。同时，还需考虑患者的冠脉造影结果，比如，若患者症状被诊断为有弥漫性病变，则需延长其DAPT疗程；若冠脉造影结果优良，则建议停止DAPT。
PLATO研究结果提示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件发生率，可显著降低心血管死亡和总病死率，而不增加大出血风险。对于药物耐受性良好的患者，建议可适当加强用药强度。为了防止其心梗的再度发生，应用药效更强的替格瑞洛是一个更好的选择。
若有ACS患者需进行外科手术，应何时停止DAPT？
G. Montalescot教授
这主要取决于该患者的手术类型，若该手术出血风险低，则无需停止DAPT；若该手术出血风险高，则需提前两周停止DAPT；对于出血情况能够控制的手术，则建议术前四到五天停止DAPT。此外，建议患者术后尽快恢复DAPT，并全程服用阿司匹林。
确认患者需延长DAPT疗程后，应如何判断其需延长的具体时间，是否有具体的评分标准？
G. Montalescot教授
对于不同的患者，建议综合考虑其危险因素，包括患者的临床特征、支架类型等，尽可能防止心血管事件的再次发生。目前，临床上多依赖医师的经验对延长患者DAPT具体时长进行判定。
尽管在药效方面替格瑞洛优于氯吡格雷，但其带来的不良事件也不容忽视，比如呼吸困难、心动过缓等，对此，您有何看法？
G. Montalescot教授
替格瑞洛可引起呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高的程度稍高于氯吡格雷组等不良反应。PLATO研究发现，大多数发生呼吸困难的程度较轻，持续时间较为短暂（时间＜1周），与疾病无明显关联，与死亡率无明显相关。临床用药过程中，部分患者随着用药时间的延长，其呼吸困难的症状可能慢慢消失，则建议继续服用替格瑞洛；若患者的症状较为严重，无法继续服用，则可考虑换用其他新型抗血小板药物。
ATLANTIC研究发现，STEMI患者院前使用替格瑞洛显著降低患者24小时及30天支架血栓发生风险。在您看来，能否推广替格瑞洛的院前应用？
G. Montalescot教授
ATLANTIC研究是十分具有前瞻性的研究，证明了院前应用替格瑞洛的良好效果。目前，院前服用替格瑞洛现已在许多国家应用，在改善血小板功能、减少缺血性ACS事件的同时并未引起大量的并发症，目前其临床应用效果良好。
Gilles Montalescot
法国巴黎Pitié-Salpétrière医院
著名介入心脏病学家，法国国家健康与医学研究院（INSERM）血栓形成研究组组长，ACTION学术研究机构主席，巴黎第六大学心脏病学教授。欧洲心脏病学会（ESC）大会项目委员会委员，2013年ESC SCAD指南主席。主要研究领域：血栓形成和冠状动脉疾病。多项国家或国际临床研究的首席研究员，在国际期刊发表论文400余篇。
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今日搜狐热点Micheal Fu：ACS患者抗血小板治疗策略及替格瑞洛临床应用经验分享
冠心病的治疗方法包括介入、搭桥和药物治疗，其中药物治疗是冠心病治疗的基石疗法。延缓动脉粥样硬化进程防治血栓事件的发生是治疗冠心病的根本，血小板活化和聚集是急性冠脉综合征（ACS）血栓形成的原始因素和重要参与者，因此抗血小板药物治疗尤其重要。目前，双联抗血小板治疗的基石地位已无可争议。新型抗血小板药物替格瑞洛是P2Y12受体抑制剂，其本身是活体药物不需经过肝酶代谢而直接发挥效果，因此个体差异性小、抗血小板作用强，被临床和各大指南所推荐。对此，我刊采访了瑞典哥德堡大学医院Micheal Fu教授，分享他对替格瑞洛临床运用的看法和经验。
医 师 专 访
对ACS患者而言，抗血小板治疗是基石治疗。那么在国外的临床中，医师是如何为患者制定合理的抗血小板治疗策略的？哪些因素是目前国外医师着重考虑的？
Michael Fu教授
在国外的临床实践中，制定合理的抗血小板治疗策略，应首先考虑患者因素。抗血小板治疗策略取决于患者的疾病类型。对于稳定性冠心病患者二级预防，只用一种抗血小板药物即可；ACS患者通常选择强化双联抗血小板治疗；对于需抗凝治疗的ACS患者可能需要三联抗栓治疗。制定合理的抗血小板治疗策略还需考虑患者合并症情况，如肾功能不全、糖尿病，需要强化抗血小板治疗。此外，还需考虑药物之间的相互作用、基因多态性等。
替格瑞洛在DAPT等国外指南中应用的优先顺序得到不断提升，原因有哪些？在您看来，国内应用替格瑞洛情况与国外相比存在哪些差异？哪些因素造成此差异的产生？
Michael Fu教授
替格瑞洛目前在全球85个国家得到批准，被列入29个国家的医疗保险目录，进入31个国家患者自费目录。因此在全球很多国家，更易获得这种药物。替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物，不论何种治疗策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率。同时，替格瑞洛不存在基因多态性导致的药物低反应现象，在降低支架血栓，降低复合终点同时不增加主要出血。因此目前欧美指南均优先推荐替格瑞洛用于所有ACS患者，在复杂冠脉病变这类手术复杂、血栓高危的患者中，则应考虑首选。国内对于替格瑞洛的使用与国外相比，尚存在观念上的差异。我们应该首先明确药物的疗效，然后再去比较药物的副作用。新型抗血小板药物替格瑞洛，可以降低患者的全因死亡率。与其可能存在的增加出血的副作用相比，药物的净效益更为显著，所以我们在推荐抗血小板药物的时候，应优先推荐替格瑞洛。从药物经济学角度来讲，替格瑞洛尚未纳入医保范畴。但从药物价格和获益进行分析发现，替格瑞洛长期应用是可行的。
亚洲ACS患者抗栓治疗管理模式研究（EPICOR Asia）的2年长期随访结果显示，非致死性ACS患者出院2年后死亡率及心血管事件发生率仍值得关注。请问右冠非致死性ACS患者术后的管理如何进行，尤其是术后的药物治疗管理该如何优化？
Michael Fu教授
这个研究与替格瑞洛应用的优先顺序的提升相辅相成，包括EPICOR Asia在内的多项循证医学研究均表明ACS患者的预后没有很大意义上的改善，主要存在的问题是我们只关注了眼前而没有考虑到预后。2014年一项探究双联抗血小板（DES术后6、12、30个月）平衡出血与缺血事件的研究表明，30个月双联抗血小板对于平衡缺血与出血时间更有益，在降低MACCEs事件发生率方面更有效。同时，ESC指南指出，替格瑞洛是唯一被证实在阿司匹林基础上，进一步降低ACS患者1年心血管死亡率的口服抗血小板药物。真实世界数据显示有60％～79％ACS患者术后服用双抗的时间超过一年。
PEGASUS TIMI-54等研究均证实延长双联抗血小板治疗，替格瑞洛联合低剂量的阿司匹林能够降低既往MI的稳定性冠心病患者的心血管死亡，MI或卒中风险。请问双联抗血小板治疗对提高患者获益有何影响？对于患者术后抗血小板治疗您有何建议？
Michael Fu教授
服用替格瑞洛联合阿司匹林的两组患者较安慰剂组心血管死亡、心脏病和卒中风险更低。与安慰剂组相比，替格瑞洛90 mg组和60 mg组的次级心脏事件风险分别降低了15％和16％。从出血方面来看，研究者确实注意到替格瑞洛增加了TIMI大出血的风险，但并未增加致命性出血和颅内出血的风险。同时注意到两种剂量的替格瑞洛有着相似的总体疗效，替格瑞洛60 mg组的出血和其他副作用并不多见。因此我们应该向患者传递正确的信息，告知其替格瑞洛的作用好，虽然有一定副作用，但为了降低死亡率，应该首选替格瑞洛。这样患者的依从性和顺应性也比较好。替格瑞洛需要一天两次服用，只有患者按时服药才能达到药物的最佳治疗效果。对于患者术后抗血小板治疗，为了降低患者的全因死亡率，我们应该推荐患者使用以替格瑞洛为主的双联抗血小板治疗一年以上。
依据您多年的临床经验，哪些患者在治疗过程中需强化抗血小板治疗？有一种观点认为冠心病病变部位也会影响双抗治疗的效果，双抗治疗的时间是否应根据患者的病变部位而制定？
Michael Fu教授
按照现有指南，急性冠脉综合征患者，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死，均需要进行强化双联抗血小板治疗。为降低PCI术后支架内血栓风险，必然考虑患者术前因素、病变复杂性等。对于合并有糖尿病、慢性肾功能不全或ST段抬高心肌梗死的患者，有CYP2C19等位基因缺陷的患者，除应用阿司匹林外，需要优先选择抗血小板作用更强、更快的P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛；从病变特征来讲，对于复杂冠脉病变，如左主干病变、多支病变、长病变、分叉病变、钙化病变、血栓高负荷病变等，这些患者均需要强化抗血小板治疗。
我并不认可病变部位也会影响双抗治疗的效果，从真实世界的研究来看，无论是不稳定型心绞痛患者、非ST段抬高心肌梗死患者还是ST段抬高心肌梗死患者，疗效并没有太大差异。但是我完全认同，不同部位的心梗所带来的临床特征不同，因此，需要规范化的个体定制治疗策略。
傅良雄（Michael Fu）
瑞典哥德堡大学医院
主任医师、教授、博士生导师
现任哥德堡大学心脏病学教授（Full Professor），Sahlgrenska大学医院主任医师，欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）工作组核心成员，ESC在2013年发表的有关心肌炎诊断与治疗的专家共识写作组成员，正在参与编写有关HFpEF诊断的专家共识。在国际著名学术期刊发表论文170余篇。
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