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耳鸣的研究进展
作者：董亦晗　 李明
【关键词】& 耳鸣
&&& 耳鸣为一常见的临床症状，人群中约17%的个体有过耳鸣的感觉，4%～5%的人因此而就诊 ［1］& 。耳鸣通常伴有烦恼、睡眠困难、注意力不集中，严重者可影响工作和生活。临床上将耳鸣分为客观性耳鸣和主观性耳鸣，以后者多见。由于耳鸣的主观性特征，有关耳鸣的形成机制研究和治疗尚未取得突破性进展。笔者将近年来有关耳鸣的研究进展综述如下。
&&& 1 耳鸣动物模型
&&& 巴甫洛夫经典条件反射法是耳鸣模型建立的基础，Jasˉtreboffl ［2］& 等于1988年报道了饮水抑制造模法，通过实验证实水杨酸为制作耳鸣动物模型的理想药物之一，水杨酸（SA）是耳鸣研究中常用的工具药 ［3］& ，水杨酸对听觉系统的作用机制非常复杂，文献报道 ［4］& 认为SA的作用主要是对影响耳蜗生理功能的正常进行，最新文献报道了水杨酸对听觉传导通路如蜗神经、下丘核以及在皮层听区的神经元的发放率、神经元兴奋的潜伏期、调协曲线等有影响 ［5］& ，临床上SA可引起听阈的提高、频率选择的下降，并且大剂量应用可引起耳鸣。已有大量实验证实给大鼠注射10%SA320mg/kg时，是建立耳鸣动物模型的标准剂量又不引起明显副作用。我科李明、杨光等 ［6］& 采用食物抑制方法建立耳鸣动物模型，为耳鸣产生机制和选择治疗方法的研究提供一种客观手段。
　　2 耳鸣形成机制
&&& 2.1 耳鸣产生的解剖部位 听觉损失的频率范围与耳鸣音调相关，但并不完全一致。耳蜗病变区域并不是决定耳鸣音调的唯一因素。耳鸣是外周和中枢病变共同影响的结果 ［7］& 。许多临床现象显示仅中枢病变即可能产生耳鸣，如一侧耳鸣会逐渐变为双侧耳鸣，且两侧的耳鸣音调相同;切断或破坏耳鸣侧的耳蜗神经，耳鸣的感觉仍然存在;几乎无听觉的聋耳亦可有耳鸣;耳鸣者的脑干听诱发电位（ABR）和自发性耳声发射（SPOE）与耳鸣无直接相关;在微血管减压术中，从严重耳鸣患者颅内暴露的Ⅷ神经上也没有记录到复合动作电位（CAP）的明显变化 ［8］& 。
&&& Lockwood ［9］& 等观察了4例能通过口、面部动作来改变耳鸣响度的患者，用正电子发射计算机断层（PET）技术测定了静息状态，口、面部活动期间及给予声音信号时的脑血流变化，发现耳鸣响度的改变仅引起耳鸣耳对侧脑血流变化，推测这些患者的耳鸣是由于蜗后某些部位的病变引起;而且声音信号在耳鸣者脑内引起变化的范围大于对照组，同时观察到听觉系统和海马（边缘系统的一个组成部分）之间的异常联系，为边缘系统参与耳鸣感觉形成的推论提供了依据。动物实验中常用水杨酸（SA）、耳毒性抗生素或噪声暴露来造成实验性“耳鸣”，且已有行为实验证实大鼠注射SA后确有耳鸣产生 ［10］& 。
　　Wallhausser-Frake ［11］& 等观察到注射SA后的沙土鼠的脑干耳蜗核、外侧丘系及下丘处的脱氧葡萄糖和c-fos（proto-oneogene―一种原癌基因）活性降低，而在内侧膝状体、听皮层及与唤醒、应激、痛刺激有关脑区的活性增强。已知脱氧葡萄糖、c-fos的活性与神经元的兴奋程度成正比。内侧膝状体和听皮层的激活（可能有耳鸣产生）不像是通过听觉通路，而可能源于脑内的某些部位。大量实验结果证明:耳鸣还通过经典听觉传导通路之外的途径介导，加边缘系统、丘外系统等。因此认为耳鸣的起因是多样的，由于目前缺乏对耳鸣的深入认识而不能确定其产生的确切解剖部位。
&&& 2.2 耳鸣形成的病理生理过程 耳鸣作为病理性兴奋，其形成过程与正常听觉产生过程不同。
&&& 2.2.1 耳鸣的存在、传递和感受 Feldman提出在听觉通路的较低水平，耳鸣的活动形式与物理声引起的兴奋不同，但在较高水平，二者的反应形式类似。从实验性耳鸣动物耳蜗神经自发电率变化不一的现象推论、耳鸣信息在耳蜗神经上的传递、交流不是通过平均放电率的形式，而可能是放电的时间构型（神经冲动在同一纤维上按时间程序进行不同组合）起作用。
&&& Jastreboff等在阐述耳鸣形成的可能机制时提出:它源于耳蜗，在听觉通路上以异常时间构型的方式被辨认，经过皮层下中枢的加强，最后形成耳鸣的感觉（包括心理成分）。其中联合皮层、边缘系统、前额皮层与耳鸣引起的感觉及不良情绪有密切关系;大脑的可塑性变化在严重耳鸣的形成过程中起重要作用，大脑把耳鸣作为一重要信号而加强对其的感知并捕捉与耳鸣相关的任何变化，形成不良情绪与耳鸣之间的恶性循环。
&&& 慢性耳鸣与慢性疼痛有许多相似点 ［12］& :都是由于中枢神经系统某些区域的功能改变引起某些核团的阈值降低或兴奋性增高，导致功能亢进和过敏。该过程均由周围神经系统引发的一系列变化引起，而不单是神经环路的异常活动所致。
&&& 2.2.2 激素、中枢神经递质对耳鸣的影响 （1）γ-氨基丁酸（GABA）。Brummett认为:听觉系统外周部分的损伤引起由GABA介导的、传入下丘的抑制作用的减弱，这样从听皮层脱退出的异常信号被感觉成耳鸣。此假说能解释一些耳鸣现象，如随着年龄的老化，GABA能神经元的死亡率高于兴奋性神经元的死亡率。由此可能造成下丘内GABA能抑制作用的减弱，导致耳鸣的发病率随年龄的老化而增加。（2）5-羟色胺。①5-HT与听觉通路:自1948年首先于血清中分离出5-HT以来，迄今已确定15种不同的5-HT受体。这些受体在体内分布广泛，按其结构和药理学特性进一步分为7类。5-HT通路对机体许多生理功能起重要作用，包括感觉通路的调控、情绪和情感的控制、幻觉及伤害性感觉的觉察、睡眠/清醒周期的控制。
&&& 实验表明，5-HT能神经纤维和末梢广泛存在于中枢神经系统的大多数听觉核团，如耳蜗核、下丘、外侧丘系核和上橄榄复合体。在耳蜗核和下丘中存在5-HT2A受体，在初级听觉皮层中也发现5-HT2和5-HT2A受体的致密结合。但5-HT神经元胞体通常位于听觉系统以外，故很可能5-HT能神经网络主要作用于声音觉察的调控，或对动物来说确定声音的重要性。离子电渗导入5-HT可通过促进或抑制听觉系统以外神经元发出的输入信号的活动而影响耳蜗核神经元。
&&& 5-HT途径的破坏还损害抑制性联想学习，表明正常的忽略无关感觉输入的能力需要完整的5-HT通路。因此，可以保守地假设5-HT功能的破坏或改变可能导致听觉过滤和习服的丧失，而发生耳鸣。
&&& ②与5-HT有关的病理改变:5-HT系统的功能异常表现于许多重要的临床疾病中，包括精神分裂症、抑郁症和偏头痛，而且这些疾病在某些方面与耳鸣有明显的相似性。抑郁症常伴有耳鸣，有人试图证明某些人格特征也与上述疾病有关或有倾向性。声响恐惧和耳胀满感也常常伴随于偏头痛和耳鸣。
　　3 耳鸣的诊断
&&& 3.1 听觉诱发电位 听觉诱发电位研究结果不一致。耳鸣对CM和AP无明显影响。Barnea（1990） ［13］& 报告听力正常的耳鸣与非耳鸣者的ABR波幅和潜伏期差异无显著性。Moller（1992） ［14］& 直接从手术暴露的听神经记录CAP，在顽固性耳鸣和无耳鸣者二组之间，CAP潜伏期和波幅无统计学差异。Lemaire（1995） ［15］& 对355例单侧和双侧耳鸣病人及129例正常人进行ABR测试，发现耳鸣者和正常人之间ABR波幅和潜伏期差异有显著性。耳鸣组波Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ波幅下降和Ⅰ、Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅴ波及波间潜伏期延长，与听力损失程度无关。
&&& 3.2 耳声发射 一度人们期望耳声发射能成为客观测试耳鸣的一种工具，然而，至今尚未找到耳鸣与耳声发射之间的特定关系。自发性耳声发射（SOAE）出现率很低，其频率和强度与耳鸣音调和响度以及SOAE对侧抑制与耳鸣掩蔽之间并不一致。鉴此，Penner（1990） ［16］& 预测可记录到SOAE者中出现耳鸣的概率不足10%。多数研究结果表明，耳鸣者的耳鸣频率有TEOAE和（或）DPOAE幅值的下降，耳鸣患者的耳声发射对侧抑制效应减弱、消失，或使耳声发射幅值增加，由此推测耳鸣病人可能有内侧橄榄耳蜗系统（MOCS）功能障碍。
&&& 3.3 选择注意实验 选择注意实验是通过诱发长潜伏期皮层电位（又称事件相关电位，ERP）来评估皮层功能的方法之一。Attias（1993） ［17］& 对12例伴噪声性聋的耳鸣病人和12例听力和年龄匹配的正常人进行听觉ERP测试，同时记录反应时间（resction time）。结果示耳鸣病人的ERP波幅显著低于正常对照组，但潜伏期、反应时间及短声诱发的ABR无差异。认为这种功能障碍反映耳鸣的适应过程，且听中枢参与耳鸣的产生。Jacobson（1996） ［18］& 对37例伴高频听力损失的耳鸣病人和15例正常人进行听觉ERP测试，结果耳鸣病人的ERP早期成分（差异负波，Nd）幅值增大，N1波潜伏期显著延长。提示选择注意实验可为耳鸣提供部分客观证据。
　　3.4 听神经自发电活动 Martin（1993） ［19］& :用水杨酸造成独的耳鸣模型，在其圆窗和听神经耳鸣及判定疗效有价值。认为M200波缺失或分化差与产生M200波的神经细胞对外界刺激反应下降有关，耳鸣时只有M200受累可能与产生M200的神经细胞自发活动增加有关。已证明耳鸣患者的听皮层自发放电增加，但M200发生源与听觉中枢的关系尚不明确。Panter ［20］& 报告1例噪声损伤引起急性耳鸣病人，此例病人在发病256天后耳鸣缓解，其M200/M100比值由0恢复到正常值1左右。进一步提示，M200/M100比值可作为判断有、无耳鸣的客观诊断标准。但Jacobson ［21］& 在14例耳鸣病人和25例正常人获得的脑磁图结果与上述不同，耳鸣病人与正常人的M200、M100潜伏期和振幅相似。显然，脑磁图在客观诊断耳鸣中的意义尚待进一步阐明。3.5 正电子发射断层成像 正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）是目前最先进的脑功能成像技术，可测定局部脑血流（rCBF）及脑葡萄糖代谢率（rCMR）。Arnold（1996） ［22］& 等用PET观察11例慢性严重耳鸣病人的脑局部葡萄糖代谢活动。发现9例示左侧、1例示右侧初级听皮层（PAC，Brodmann41区）的代谢活动较对照组显著增加。病人无耳鸣时上述听皮层代谢活动显示正常。以1例病人分别在严重耳鸣、耳鸣缓解和耳鸣加重时进行了PET检查，结果示左侧初级听皮层的代谢活动与病人的主观耳鸣程度甚一致。
　　4 耳鸣的治疗
&&& 耳鸣治疗首先是病因治疗。在治疗前应详询病史及过去治疗史，进行局部及全身检查，包括外耳道、鼓膜、鼻咽部、咽鼓管、颈部及血压、血糖、心肺功能等全身情况。听功能检查包括电测听、脑干诱发电位、声阻抗、耳声发射等，必要时给予CT、MRI检查，以明确耳鸣的原因及程度，以便进行病因治疗。耳鸣的治疗除病因治疗外，对于特发性耳鸣治疗主要有掩蔽治疗、药物治疗、生物反馈治疗和手术治疗，下文主要介绍后四种治疗方法。
&&& 4.1 掩蔽治疗 掩蔽治疗的原理是用与耳鸣匹配的声刺激产生掩蔽效应，以促进形成对耳鸣的习惯。一般认为掩蔽器是对皮层注意力的再训练装置，病人将掩蔽器发出的声音作为背景声音，在这个持续不变的声音刺激下耳鸣声变得不明显了，此现象称为后效抑制。耳鸣伴显著听力丧失者值得考虑将助听器与耳鸣掩蔽器联合应用。白天用助听器将环境噪声放大，耳鸣能通过助听器得到抑制。晚上则不宜使用助听器，而用掩蔽器更适宜。Fraysse ［23］& 首次描述耳鸣抑制器的耳蜗植入技术，并报告其效果很好。方法是将电极植入圆窗龛，通以相应的电流。电流的大小可调节，直到能够抑制耳鸣的最适短音，病人所感受的电流一般低于150Hz。Preyer等 ［24］& 认为，正常人掩蔽后有效抑制时间一般为100～200ms，而耳鸣患者则长于300ms。因此掩蔽治疗是否有效的时间应定为5min。掩蔽治疗是一种生理治疗，没有副作用。但掩蔽治疗是促进患者对耳鸣适应而并非使耳鸣消失。
　　4.2 药物治疗
&&& 4.2.1 利多卡因 近年来介绍利多卡因治疗耳鸣的报道颇多，关于其作用机制有争论，早在1990年就有学者提出利多卡因除了是钠通道的阻断剂外，还能阻断突触前膜上钙离子通道，降低细胞内钙离子浓度 ［24］& ，同时利用微透析技术对利多卡因治疗耳鸣作用机制研究试验结果表明利多卡因能降低水杨酸钠引起耳鸣动物模型下丘和颞皮层5-HT升高 ［25］& 。治疗方法有两种，一种为静脉给药，一种为鼓室给药。Yamanaka ［26］& 对144例耳鸣患者（221耳）静脉给予利多卡因1mg/kg，每周1次，给药超过12次，57例病人经过长期随访，结果短期缓解率为74.7%（165/221），长期缓解率为61.4%（35/57）。进而认为利多卡因静脉给药是目前治疗最有效的方法之一。张广如 ［27］& 等对50耳耳鸣者用利多卡因封闭颈上神经节的方法，结果耳鸣消失24例，有效22例，无效4例。
&&& 4.2.2 镇静类药物 卡马西平能增加细胞膜的稳定性，阻止异常兴奋向周围扩散，治疗耳鸣国内外早已运用，陈杯芝 ［28］& 对持续性耳鸣患者运用卡马西平100mg，2次/d或4次/d，连服1个月，总有效率为80%。Johnson ［29］& 采用阿普唑仑治疗40例耳鸣超过1年的患者，其中20例使用安慰剂作为对照。结果治疗组74%的耳鸣响度得到减轻（使用耳鸣测量仪），对照组仅1例耳鸣减轻，说明阿普唑仑可以治疗耳鸣。陈凯良 ［30］& 用氯硝安定治疗81例（102耳）耳鸣患者，始量1mg，1次/d，逐渐增大剂量4mg，3次/d。结果有效率为68.6%，产生疗效最短者为用药3天，最长为10天。对照组采用烟酸、辅酶A、ATP、维生素B 1 、B 12& 、654-2等治疗，有效率为35.4%。但抗癫痫类药物半衰期短、对肝肾功能及造血系统副作用大，镇静类药物容易成瘾等缺点，目前临床已少用。
&&& 4.2.3 扩张血管及单胺类药物 1994年王朝晖 ［31］& 采用西比灵（10mg，1次/每晚）治疗耳鸣54例（63耳），通常1周后出现疗效，有效则改为5mg，1次/每晚，服药共8周，有效率为69.8%。西比灵为新型的第四代钙通道选择性阻滞剂，能增加脑细胞及内耳对缺氧的耐受性，并增加周围动脉狭窄后的血流量及耳蜗辐射小动脉血流量，改善内耳器官微循环及脑传出神经活性，在一定程度上控制了耳鸣的出现。姚海燕 ［32］& 使用VitE烟酸酯治疗老年耳鸣病人33例，总有效率57.6%，且临床上通过给予耳鸣患者使用具有降血脂、改善血粘度、疏通微循环的VitE烟酸酯治疗后，随着耳鸣的好转，血脂、血流变等指标及内耳微循环也随之改善。凯时是前列腺素E1（PGE）脂微球载体制剂，具有抑制血小板凝集、扩张末梢血管的作用，王鑫 ［33］& 采用凯时治疗神经性耳鸣30例，耳鸣有效率64.7%。
&&& 4.2.4 神经营养类药物 弥可葆、辅酶A、ATP及维生素B 1 、B 12& 等对脑神经有营养作用，因此也常作为治疗耳鸣的辅助用药。
&&& 4.3 生物反馈治疗 生物反馈治疗是应用电子仪器将人们正常意识不到的身体功能转变成可为人们感觉到的信息。患者根据信息学会控制调节自身的生理功能，从而达到治疗目的。目前常用的生物反馈法脑电波、常规脑电图、肌电图和温度训练，是将信号描绘给患者看，促使其精神状态得到扭转。
&&& 4.4 手术疗法 无特异的手术方法。鼓室注射利多卡因、星状神经节阻滞、鼓室交感神经切除等均不能长久缓解耳鸣。迷路切除术破坏前庭耳蜗神经末梢器官，对内源性耳鸣有一定效果，适合于慢性中耳炎合并慢性迷路炎、内耳挫伤、致残性Meniere病眩晕伴严重耳鸣而听力和前庭功能明显减退者，此术并发症少。血管减压术是将压迫第Ⅷ脑神 经的血管分离，诊断确凿则疗效较好。术中应注意监护听觉诱发电位第Ⅷ脑神经复合动作电位。对严重外周性眩晕合并重度耳鸣与耳聋行前庭耳蜗神经切除术，60%～70%的患者可以消除耳鸣。必须指出:手术不是控制耳鸣的首选方法。一些患者，如耳硬化症、颈静脉球体瘤、静脉畸形、Meniere病等特殊原因引起的耳鸣，针对病因进行手术，可以缓解症状。
&&& 目前，对于耳鸣的研究虽然取得了一些成果，但仍未取得根本性突破，需要进一步系统、深入的思考和探索。因此在今后的基础和临床研究中，应采用先进的实验手段探索耳鸣发病机制并进行客观诊断及更为有效的治疗。
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　　作者单位:200437上海中医药大学附属岳阳医院五官科&
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NT，Oracle数据库，Informix数据库等，以及在Sequent和Compaq计算机上同时运行Unix和Windows NT的Server的平台。
5、SAP所提供的是一个有效的标准而又全面的ERP软件，同时软件模块化结构保证了数据单独处理的特殊方案需求。
6、SAP过于复杂，很多不适合中国企业的功能混在一起，有6-7千个参数需进行设置，用户非常难以掌握。投入大量资金也很难培养出来合适的技术人员。二、Oracle ERP(电子商务套件Oracle Applications R11i):
Oracle在英语里是“神谕”的意思，Oracle公司是全球最大的信息管理软件及服务供应商，成立于1977年，总部位于美国加州Redwood
shore。Oracle因数据库知名而带来的品牌知名度高，可以和自己的数据库、中间件等产品形成捆绑销售，在应用软件方面主要竞争对手是德国SAP公司。特性：
1、Oracle凭借“世界领先的数据库供应商”这一优势地位，建立起构架在自身数据之上的企业管理软件，其核心优势就在于它的集成性和完整性，所以开放性的企业不适合。
2、系统灵活和开放, 有几乎所有流程/模块的系统界面, 基于丰富的行业经验基础上开发的优秀业务模型和标准流程和功能可满足客户的需求, 也可供客户借鉴。
3、ORACLE系统提供了清晰的业务流程，可以帮助企业在实施的同时理顺业务流程。ORACLE 的业务流程可以根据企业的实际情况灵活调整，更适应企业的个性化管理;
4、ORACEL 更适用于业务复杂、个性化管理的企业。ORACLE软件实施的难度和复杂性，实施成本，风险远低于SAP。三、JDE-EnterpriseOne：J.D.Edwards公司于1977年在美国科罗拉多州丹福市创立，JDE系统是其提供的一套用于企业商务解决方案的软件产品。JDE系统的模块包含制造业、分销业、财务、人力资源管理，用户主要分布在汽车、化工、消费品、电器设备、电子、食品饮料、工业品、金属加工、制药业等行业。JDE最早是适用于制造业的MRPII系统，后来发展成为适用于制造业、金融、分销、建筑、能源、化工、房地产及公用事业方面的商务软件：特性： 1、适宜“大批量生产”; 2、JDE在系统稳定性和运行速度上有优异表现，特别适用于大量生产型的工业企业，而且实施总成本不高;关于国内外主要ERP厂商产品就为大家介绍到这里，大家了解了吗？
人力资源管理软件第一名：Oracle Oracle的Fusion(现在叫Oracle HCM Cloud) Fusion是Oracle跨越式的下一代ERP云产品，定位等同于之前的EBS; 17:15成功应用ERP系统，第一，健全现代企业制度。ERP信息软件是以市场经济为条件而设计的，企业独立经营、自负盈亏，并且聘请职业经理人负责企业的经营管理活动。 17:14ERP系统是(Enterprise Resource Planning)简称，是指建立在信息技术基础上，以系统化的管理思想，为企业决策层及员工提供决策运行手段的管理平台。ERP软件使用方法一起来看。 17:02ERP系统是企业资源计划(Enterprise Resource Planning )的简称，是指建立在信息技术基础上，以系统化的管理思想，为企业决策层及员工提供决策运行手段的管理平台。ERP系统分类一起来看。 17:01国内外主要ERP厂商产品一、SAP(R/2，R/3): SAP公司是ERP思想的倡导者，成立于1972年，总部设在德国南部的沃尔道夫市，是目前全世界排名第一的ERP软件。 17:00
物联网背景下的ERP应用：物联网技术的应用所产生的效益将体现在如下几点。 17:00从ERP和电子商务的概念上看电子商务着重于前台，ERP着重于后台，两者相辅相承。移动互联技术的电子商务ERP。 17:00从ERP和电子商务的概念上看电子商务着重于前台，ERP着重于后台，两者相辅相承。移动互联技术的电子商务ERP。 17:00说起IFS(艾菲诗软件)，大家可能并不太熟悉，但是这家低调的软件公司却拥有非常高大上的客户群。ERP也可以很时髦是为什么呢？ 16:56ERP的主要作用就是对企业信息的整合，而信息的载体和表达都要通过数据完成。对项目实施来讲，基础数据的准备工作难度最大。ERP基础数据收集一起来学习吧。 16:49
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