白血病的诊断与分型(五) - 陆道培血液 肿瘤中心
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白血病的诊断与分型(五)
七月 25, 2012//
慢性(外周或成熟)淋巴细胞系统白血病
慢性淋巴细胞白血病主要分为T/NK和B细胞两大类，主要靠免疫学标志来区分。慢性淋巴细胞白血病在形态上大多数与正常细胞相近，要确定其良恶性需要结合临床特征、形态学、病理学、IH、FCM、基因、染色体、甚至病原学的检查。
1、B细胞系统
(1)、慢性B淋巴细胞白血病(B-CLL)
以PB中成熟小单克隆B淋巴细胞增多为主要特征，细胞多为均匀一致的小圆形，也可为不规则形。在缺乏髓外浸润的情况下，诊断B-CLL需要血液中有符合B-CLL免疫学特征的单克隆B细胞;5;109/L。该病平均发病年龄为65岁。除了PB外，白血病细胞常常浸润BM、淋巴结、肝脾等部位。
PB及BM的幼淋细胞常常&;2%。如果达不到以上数量，可能只诊断为单克隆B细胞增多症(MBL)。
不典型的CLL可见核不规则、染色质更浓聚，这种情况在+12或其它染色体异常者更多见。
典型B-CLL细胞的免疫学标志特征为：sIgM/IgDdim、CD5+、CD23+、CD19+、CD20+、CD22+、CD 79a+、CD43+、CD11cdim、CD45+或CD45sIg轻链为单克隆表达(仅表达k或l);CD10-、FMC7-、CD79b-。少数患者有不典型的免疫表型，如CD5+或CD5-，FMC7+、CD11c+、sIgstr或CD79b-。
采用FISH技术检测，80%的B-CLL患者有染色体异常。约50%为del13q14。3异常，20%为+12，其它尚可见del11q22-23、del17p13、del6q21。
通过对体细胞IgH V区的突变率分析可以帮助确定B-CLL的预后。突变率高者提示白血病细胞经过体细胞高突变过程，为较成熟的克隆，预后较好(中位生存期293月);无突变者为较幼稚的克隆，预后较差。酪氨酸激酶ZAP70的表达与无突变有关，预后不好。CD38表达也是预后不好的标志。del11q22-23、del17p13、del6q21的预后不好，而del13q14。3预后好。其它预后不好的因素尚有：PB中淋巴细胞倍增时间&;12月;细胞倍增快的血清标志如sCD23、b2微球蛋白(b2MG)、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶升高。
罕见B-CLL发展为B幼淋细胞白血病;2～8%的患者发展为弥漫大细胞淋巴瘤(Richter’s综合征)，其中位生存期&;1年;其克隆多与原来的克隆有关，大多为IgH V区未突变的患者;&;1%发展为霍奇金氏淋巴瘤(HL)，大多为IgH V区突变的患者。部分患者在B-CLL细胞的背景上可发现散在的EBV阳性或阴性的Reed-Sternberg(RS细胞，里斯细胞)，此时不能诊断为B-CLL发展为HL。HL的诊断需要有充足的背景和典型的RS细胞。
(2) B幼淋细胞白血病(B-PLL)
其免疫表型为PB中单克隆成熟B细胞的幼淋细胞&;55%。不包括形态学与之相似的B-CLL幼淋变，或t(11;14)(q13;q32)易位的疾病，后者为套细胞淋巴瘤的白血病性变异型。
该病罕见，平均发病年龄为65～69岁。白血病细胞见于PB、BM或脾脏。大多数患者起病有B症状，脾大明显，淋巴结不肿大或仅轻微肿大。
PB淋巴细胞计数常迅速升高至&;100?;109/L。大多数患者PB中的幼淋细胞(&55%，常&90%)为中等大小(正常小淋巴细胞的2倍);核圆、也可呈锯齿状，染色质中等浓聚，核仁明显;胞浆少、淡嗜碱性。
B-PLL细胞的免疫学标志特征为：sIgM+、IgD±;、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD79b+、FMC7+;CD45+或20-30%表达CD5，10～20%表达CD23，57%表达ZAP70，46%表达CD38。
50%的患者携带无IgHV区突变的Ig基因克隆性重排。在B-PLL，易见复杂染色体异常;50%的患者有17p-，与疾病进展及耐药有关;27%的患者用FISH技术检测出del 13q14，+12少见。既往20%的患者初次就诊时检测出t(11;14)(q13;q32)，现在被诊断为MCL的白血病变异型。
B-PLL的治疗疗效不好，中位生存期30～50月。ZAP70、CD38、17p-、IgHV分析无预后意义。脾切除可改善患者的症状。
(3)毛细胞白血病(HCL)
是一种惰性的成熟B细胞白血病，因细胞形态特征而命名。典型的毛细胞为：细胞小或中等大小;核椭圆、或豆状，染色质匀细、呈海绵状或毛玻璃样，比正常淋巴细胞稀疏，核仁无或不清晰;胞浆丰富、淡蓝，边缘有毛刺状突起，胞浆中偶有空泡或棒状包涵体，电镜下为核糖体板层复合物。其细胞化学染色特征为抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)阳性，弱阳性的细胞诊断价值不大。HCL的免疫表型特征是sIg强阳性，强表达CD20、CD22、CD11c，CD103+、CD25+、CD123+、T-bet+、ANXA1+(Annexin A1)、FMC7+、DBA44+，Cyclin D1常常为弱阳性;大多数为CD10-、CD5-。Annexin A1是HCL最特异的标志，它不在其它恶性B细胞上表达，也不在变异型HCL(HCL-v)上表达。但是Annexin A1必须和B细胞标记同时检测，因为它可以在髓系及T淋巴细胞上表达。T-bet也可在T细胞上表达。白血病细胞常累及PB、BM及脾脏。
BM活检病理检测是诊断HCL的最好方法。HCL细胞对病理结构的破坏程度不一。初期HCL浸润间质或呈片状排列，残留一些脂肪及造血细胞。HCL的特征性分布是细胞间距宽，核呈椭圆或豆型，而其它惰性恶性淋巴细胞一般排列紧密。由于HCL细胞的胞浆丰富、边界清晰，从而形成“煎蛋样”外观。当HCL较少时，小簇的HCL细胞易被漏检。疾病进展后，HCL细胞弥漫的实质浸润可明显。HCL细胞在BM或其它部位浸润都会导致网状纤维化，导致骨穿干抽。有些患者的BM增生低下，造血细胞特别是粒细胞减少，易被误诊为再生障碍性贫血。其它一些淋巴细胞白血病、淋巴瘤细胞也可有相似的形态学特征。
&85%的HCL有体细胞IgHv高突变。无特征性的染色体异常，可见到5及7号染色体的数量异常。
HCL的中位发病年龄为50岁，多见于中老年人。最常见的起病症状是疲乏、虚弱、左上腹部疼痛、发热、出血。大多数患者全血细胞减少、脾大、PB中见到白血病细胞;单核细胞减少也是其特征。其它常见的表现有肝大、反复发作的机会性感染。少见表现有血管炎、出血、神经性疾病、骨骼累及和其它免疫功能异常。
HCL一般对干扰素a及嘌呤类似物如pentostatin、Cladribine、CD20单抗治疗敏感。用pentostatin、Cladribine治疗可获得持久的完全缓解。脾切除也可获得持久缓解，但较少见。总的10年生存率&;10年。
(4) 脾脏B淋巴瘤/白血病，不可分型
有一些累及脾脏的B细胞白血病/淋巴瘤，不能归类于目前WHO的任何一型，归为此型。其特点是脾脏红髓被均匀一致的恶性小B细胞浸润，主要包括脾脏红髓小B细胞淋巴瘤及HCL-v。它们与其它原发于脾脏的B细胞恶性肿瘤的关系尚不清楚，其诊断标准及明确的命名也未确立。
(5)、脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤
脾脏红髓被均匀一致的恶性小B细胞浸润。恶性细胞的形态特点小至中等大，均匀一致;核圆、规则，染色质有小泡，偶有核仁;散在原始细胞;胞浆轻度嗜酸性，有浆细胞样特征，但缺乏浆细胞的免疫标志CD138/CD38;胞浆边缘有绒毛状突起。其免疫学标志特征是CD20+、DBA。44+、IgG+，IgD-、ANXA1-、CD25-、CD5-、CD103+-、CD123-、CD11c-、CD10-、CD23-。也有报告一些患者为IgM+/IgG±;、CD103+、CD11c+、CD5+、CD123+。恶性细胞也累及BM窦和PB。既往又被称为脾脏边缘带淋巴瘤(SMZL)-弥漫变异型、伴HCL的淋巴细胞淋巴瘤、伴绒毛细胞的脾脏B细胞淋巴瘤、伴嗜碱性绒毛细胞的脾脏红髓淋巴瘤。
患者PB的淋巴细胞有轻度增加，几乎所有的患者有巨脾，常有PLT及粒细胞减少，罕见贫血，B症状不常见。少数患者浸润皮肤，以皮肤红斑或瘙痒性丘疹起病。
有些患者有复杂染色体异常，包括累及PAX5及IGH基因的t(9;14)(p13;q32)异常;偶有7q-异常。常有TP53基因改变导致p53基因表达增加;
诊断需要脾脏及BM活检显示恶性细胞累及的部位，符合以上免疫学特征，排除HCL、B-CLL、LPL、B-PLL。
在血片细胞形态典型。细胞基本同HCL，但常有白细胞增加，无单核细胞减少;细胞混有典型的HCL样细胞和PLL样细胞，有明显核仁，可呈原始细胞状、或不规则或褶皱状;染色质可浓聚或稀疏;胞浆特征也不同，一些可见毛刺状突起，另一些无。HCL-v表达DBA44、CD11c、CD103、FMC7及其它泛B抗原，sIg强阳性;但 CD25-、ANXA1-、TRAP-。既往又被称为HCL的幼淋变异型。
常累及脾脏、BM、PB，肝大及淋巴结大少见。临床表现主要与脾大及细胞减少有关。50%的患者有血小板减少，25%有贫血，平均WBC为35?;109/L。单核细胞绝对值正常。BM常常无纤维化。
无特异性染色体或基因异常，可有累及14q32、8q24、 TP53的复杂染色体异常。临床一般为惰性过程，生存期长。对HCL有效的药物对HCL-v往往无效。最近发现用CD20、CD22单抗治疗的疗效好。脾切除可提高PLT及红细胞。
(7) 浆细胞白血病(PCL)
指PB中单克隆性浆细胞&;2?;109/L或?;20%(WBC)。恶性浆细胞除了在PB及BM中外，还可浸润肝、脾、胸腔、腹腔、脑脊液。PCL可一开始出现，称为原发性PCL，也可是浆细胞BM瘤的晚期表现，称为继发性PCL。与BM瘤细胞比，原发性PCL的细胞偏小，胞浆偏少，类似浆细胞样淋巴瘤。与其它BM榴细胞不同，原发性PCL一般不表达CD56，更易见染色体、尤其是预后不良的染色体;溶骨性改变、骨痛更少见;但淋巴结肿大、器官肿大、肾衰更常见。临床发展迅速，生存期短。其它特征同浆细胞BM瘤。
2、 慢性(外周或成熟)T和/或NK细胞白血病
(1) T幼淋细胞白血病(T-PLL)
T-PLL是一种侵袭性T淋巴细胞白血病，以小至中等大小的成熟幼淋巴细胞(胸腺后的幼淋细胞)增生为特征，淋巴细胞计数常&;100×;109/L。T-PLL细胞的特点是细胞小至中等大小，胞浆嗜碱性，无颗粒，有突起或空泡;核圆、或椭圆或明显不规则，可见核仁。25%患者的T-PLL细胞较小，光镜下见不到核仁(称为小细胞变异型)。约5%患者的白血病细胞核明显不规则，甚至呈脑回状。T-PLL细胞缺乏前体T细胞的标志TdT、CD34、CD1a;表达泛T细胞标志CD2、CD3、CD7，sCD3常为弱阳性;60%表达CD4+/CD8-，25% CD4+/CD8+;15%为CD8+/CD4-。既往又称为慢性T淋巴细胞性白血病。
T-PLL相对罕见。大部分患者表现为肝、脾和全身淋巴结肿大。20%的患者可见皮肤浸润。少数患者有浆膜腔渗出，主要是胸膜腔。常见贫血和血小板减少。
可检测到T细胞受体(TCR)、TRB@、TRG@基因克隆性重排。80%的T-PLL有累及14号染色体异常，断裂点发生在q11和q32区。10%的患者有t(14;14)(q11;q32)异常。70%-80%患者可见8号染色体异常，包括idic(8p11)、t(8;8)(p11-12;q12)、+8q。del12p13也是T-PLL的一个特征，用FISH技术可检测出。t(X;14)(q28;q11)少见。33%的患者有6号染色体的异常，26%有17号染色体的异常。部分患者有位于17p13。1区的TP53基因缺失导致p53蛋白过度表达。用分子生物学和FISH技术可检测出11q23上ATM基因缺失。
患者临床迅速恶化，中位生存时间&;1年，也有呈惰性患者，但在2～3年后恶化。TCL1及AKT高表达是预后不好的指标。对T-PLL疗效最好的药物是CD52单抗。目前正在判断CR后行Auto-HCT和allo-HCT的疗效。
(2) T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)
该病的特征是PB中不明原因的T-LGL持续增多&;6个月，通常在2～20×;109/L。PB和BM大颗粒淋巴细胞明显增加，胞浆量中等或丰富，含有细腻或粗块状的嗜苯胺蓝颗粒，在电镜下的特征为平行的管状排列，含有一些穿孔素、颗粒酶B蛋白。诊断T-LGL的标准尚不统一。一般来说单克隆性LGL &;2×;109/L可以诊断;有些患者细胞数不够以上标准，但符合其它标准也可以诊断。典型的T-LGL为CD3+、TCRαβ+、CD8+/CD4-;少数为CD3+、TCRαβ+、CD4+/CD8-或TCRgd+，后者60%为CD8+，其余为CD4-/CD8-;T-LGL常见CD5和/或CD7异常表达降低或缺失;&;80%的患者表达CD57及CD16;?;50%的患者表达KIR及CD94/NKG2家族，KIR为单一亚型，符合单克隆细胞特征;表达细胞毒性蛋白TIA1、颗粒酶B、颗粒酶M。TCR克隆性重排可帮助T-LGL的诊断，几乎所有的T-LGL都有TRG@基因重排。
患者血WBC一般降低。患者常有中性粒细胞严重减少，有或无贫血，PLT一般正常。脾中度肿大是主要体征。风湿性关节炎、自身抗体的出现、循环免疫复合物和高γ蛋白血症也常见。
50%患者BM增生正常或低下，其它患者增生活跃;粒细胞常为核左移，有轻度至中度的网状纤维化。在BM的累及程度不定，T-PLL细胞一般&;50%(NC)。无特异性染色体异常，少数病例有染色体异常。
大多数患者临床进展缓慢，中位生存期为13年。一些患者甚至建议将该病诊断为意义未明的单克隆疾病。需要治疗的患者对环孢菌素A、甲氨蝶吟、环磷酰胺、糖皮质激素、喷司他丁治疗可能有效。
(3) 侵袭性NK细胞白血病
以侵袭性NK细胞增生为特征，&;90%的患者与EBV感染有关。PB中白血病细胞差异较大，核大、不规则折叠状，染色质松或核仁清楚;胞浆丰富、淡蓝，含细小或粗大的嗜苯胺蓝颗粒。其免疫学标志特征与结外NK/T细胞淋巴瘤相似，CD2+、sCD3-，CD3ε+、CD56+、细胞毒性分子阳性;但前者75%的患者表达CD16，CD11b可阳性，而CD57-;血清可检测出高水平的FAS-L。TCR基因无克隆性重排。可有一些克隆性染色体异常，如del6q21q25、del11q、7p-、17p-、1q+;6q-少见。该病罕见，多见于亚洲人。
因为恶性细胞在PB和BM中的数量可能较少，与一般的白血病不太相同。故过去称为“侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤”。可能与累及多器官的结外NK/T细胞淋巴瘤有重叠;是否为结外NK/T细胞淋巴瘤的白血病表现尚未定论。少数病例可能由结外NK/T细胞淋巴瘤或惰性NK细胞增殖性疾病发展而来。
患者通常以发热、全身症状起病，PB中可查见白血病细胞。PB中白血病细胞比例不等，从百分之几到&;80%(WBC);常见贫血、中性粒细胞减少、PLT减少。血LDH常常明显升高，肝、脾肿大常见，有时伴有淋巴结肿大，皮肤病变少见。患者可合并凝血障碍、噬血细胞综合征(HLH)或多器官衰竭。
恶性细胞在BM可呈大量、局灶或微量浸润。伴有噬血细胞综合征的病例可能夹杂反应性组织细胞。在组织切片上，白血病细胞呈弥漫、片状破坏性浸润;细胞均匀一致;还常混有凋亡小体;常见坏死，伴或不伴血管浸润。
大多数患者呈侵袭性、暴发性的临床过程，易合并多器官衰竭、凝血障碍、HLH，中位生存期&;2月;化疗效果差，缓解后不行HCT几乎都会复发。
(4) 成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)
其特征为PB中高度多形性的恶性成熟T淋巴细胞增多，通常广泛扩散；由人类T细胞白血病病毒1(HTLV-1)引起的。其形态差异很大，可为小、中、大甚至巨大淋巴细胞；核有明显多形性，染色质粗块状，有时核仁明显；原始样细胞的核染色质稀疏；巨大淋巴细胞的核呈褶皱样或多叶状；少数患者为小淋巴细胞，核不规则；甚至可为形态正常的淋巴细胞。恶性细胞表达CD2、CD3、CD5，但通常丢失CD7。大多数为CD4+/CD8-，极少数CD4-/CD8+或CD4/CD8+。几乎所有病例为CD25强阳性，常常表达趋化因子受体CCR4及FOXP3。转化为大细胞后可为CD30+，但ALK-、细胞毒性分子阴性。所有病例都有单克隆性HTLV-1整合，而健康病毒携带者没有克隆性整合；TCR基因克隆性重排。几乎所有患者有克隆性染色体数量或结构异常，但没有一种为特异的。
ATLL主要见于日本西南部、加勒比海沿岸、中非地区。美国和世界其他地区有散发病例。多见于成人，中位年龄55岁。ATLL有较长的潜伏期，患者通常早年接触过此种病毒。
根据临床发展形式分为以下类型：急性型、淋巴瘤型、慢性型、焖燃型。不同类型的诊断标准见表1-11。
表1-11 不同临床亚型ATLL的诊断标准
淋巴细胞增多
血异常淋巴细胞
红斑、丘疹
淋巴结肿大
　　大多数为急性，常有血WBC明显升高、皮肤病变和全身淋巴结肿大;高钙血症也常见，伴或不伴溶骨病变;肝脾肿大、全身症状、LDH明显升高;中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多也常见。常因T细胞免疫缺陷伴发机会性感染，如卡氏肺囊虫肺炎、类圆线虫病。恶性细胞中等或大型;常有明显核多形性：染色质粗块状，伴有清晰、有时明显的核仁;常呈多叶状，在外周血中命名为“花”细胞;可有深染的嗜碱性胞浆;少部分具有转化核和染色质稀疏的母细胞样细胞;可有扭曲或脑回样核的巨细胞;罕见不典型小淋巴细胞。细胞的大小与临床过程无关。
淋巴瘤型的特征为淋巴结明显肿大，不累及PB;虽然高钙血症少见，大多数患者与急性型类似，发展迅速。皮肤浸润常见，同急性型相似，表现为红斑、丘疹、结节样，较大的结节可出现溃疡。
慢性型常表现为剥脱性红斑，可有淋巴细胞绝对值增高，PB中少见不典型淋巴细胞，无高钙血症。
焖燃型血白细胞计数正常，肿瘤细胞&;5%;常有皮肤或肺部病变，无高钙血症;恶性细胞小，形态正常。
25%的患者从慢性型和焖燃型进展为急性型，但通常要经过较长的潜伏期。
临床亚型、年龄、全身一般状况、血清钙和LDH水平是主要的预后因素。急性型和淋巴瘤型的生存时间从2周至1年多。死亡原因多为是感染合并症和高钙血症，包括卡氏肺囊虫肺炎、隐球菌性脑膜炎、播散性带状疱疹。慢性型和焖燃型生存期长，但是可转化为急性型。
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