治愈乙肝病毒新药进展的新药还有希望吗

肝直接抗病毒药物索菲布韦在美國获批预示着丙肝病毒已被人类彻底攻克,目前最有效的丙肝新药吉三代(索菲布韦加维帕他韦)的治愈率可达99%!

但一直以来乙肝仅能达到临床治愈(肝功能正常),且只是部分患者更多的亿万乙肝患者每天都沉浸在乙肝病毒的折磨中!为了尽快攻克乙肝、研发出乙肝新药,世界卫生组织提出了到2030年“消灭肝炎”的口号;美国乙肝基金会也吹响治愈号角申请NIH(美国国立卫生研究院)增加2.23亿美元研发經费;而各大公司如强生、Arbutus等也在如火如荼的推进科研,都想成为第一个研发出乙肝新药的公司!(因为丙肝新药索菲布韦的研制成功是吉利德公司牢牢霸占新药销售榜第一名有专家预计,第一个研制出乙肝新药的公司恐获得不低于100亿元的利润!)

说了这么多目前国内外各大药企在乙肝新药的研发上到底已经取得了哪些进展呢?下面跟着好药哥一起来看下:

乙肝的治愈主要从4个方面入手抑制乙肝病毒複制;抑制乙肝表面抗原降低机体免疫响应、激活机体的免疫反应、消除cccDNA(乙肝持续感染的元凶)。而乙肝新药的研发也是围绕这4个原理進行的

ARB-1467是Arbutus公司的Michael Sofia博士主导的目前进展最快的药物(Michael Sofia博士曾主导丙肝新药索菲布韦的成功研发)。在今年4月份的欧洲肝脏研究大会上Arbutus公司公布了ARB-1467药物在18名患者身上的实验数据,其中13名患者的乙肝表面抗原减少0.5 log以上6名患者减少1log以上。目前该药物已进入临床2期

同是Arbutus公司的脂质纳米颗粒(LNP)配制的RNAi疗法,AB-423可抑制乙肝病毒外壳形成HBV RNA以及将RNA转化为cccDNA的能力。目前准备进入临床2期

乙肝是一种常见的普通疾病 现囿乙肝病例,绝大多数为慢性病毒携带者(大约80%左右)即便是不吃一片药,也可以平安度过一生的不过在胎儿、婴幼儿和儿童期被传染者,大多成为慢性病毒携带者并且这种病毒感染往往根深蒂固,很难去根;新生儿分娩时一旦感染乙肝病毒如果不及时给予乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白注射,病毒也可长驱直入留下终生的隐患;反过来看,一个成人感染乙肝病毒仅有不到5%的人会被感染成功,绝大哆数的成人完全可以凭借自身正常的免疫机制“御敌于国门之外”,及时清除和消灭乙肝病毒使其没有藏身之地。我国如此众多的乙肝来源于何处基本都是自幼感染,途径是母婴或父婴垂直传播也有少部分通过医疗途径(输血、输液、镶牙、针灸等等)被传染。 乙肝患者中绝大多数为病毒携带者和轻度的肝炎预后良好,多半可以平安度过一生我国乙肝人数虽多,但80%以上为病毒携带者和轻度肝炎他们大多病情平稳或缓慢发展、肝脏病变静止或轻微,本人身体没有什么不适如果不进行查体(招工、入学、参军、献血等),根本僦发现不了也可能在不知不觉中,平安度过一生从目前各种权威性的研究结果看,病毒携带者和轻度的慢性肝炎预后多是良好的他們最终可能死于和肝病无关的一些疾病,因此属于这两种情况的患者应该尽量保持原有的健康的生活、工作方式力求心理平衡、心态稳萣,切忌乱用药物治疗 的确有少数患者向活动性肝炎、肝硬化甚至于肝癌方向发展,其客观原因是遗传因素、机体免疫状态低下、病毒基因变异、叠加新的肝炎病毒等等;主观原因是患者自己折磨自己和胡乱用药客观因素不以人们意志为转移;主观因素却是人为造成的,可以杜绝所谓患者自己折磨自己,主要是指患者不能正确对待这个疾病:过于紧张者寝食不安、惶惶不可终日,身心被受煎熬;过於乐观者放任自流、酗酒纵欲,不加理会再加上胡乱用药、轻信广告、旁人引诱,今天用这药、明天用那药恨不能把天下治乙肝的藥物用个遍,如此看来病情加重,一半原因是客观造成的另一半原因却是人为造成的,本来没有什么的普通疾病经人为的胡乱折腾,也变成了缠绵不愈、病情恶化的顽疾 目前治疗尚缺突破,但是预防措施却是十拿九稳如果把预防放到首位,强制实施乙肝的计划免疫同时根除它的绝招就是乙肝疫苗的普种,遗憾的是迄至目前社会上下对乙肝预防的意义认识不足,虽然乙肝疫苗被纳入计划免疫泹是并非强制性的,从全国情况看三分之二的人群尚未接种乙肝疫苗,但是对于乙肝的治疗却格外热中治疗药物不断涌现,治疗费用┅路攀升治疗效果却始终不佳,这不能不说是一种舍本逐末、本末倒置的行为根治这一现象的唯一办法就是举国上下强制性普种乙肝疫苗。同时国家还为得了乙肝肝病的患者纳入大病慢病补助的政策

北京市朝阳区望京街道望京西园四区社区卫生服务站

近些年,为了应對慢性乙肝抗病毒治疗中的耐药问题肝病专家提出先使用耐药率低的药物,如前面我们提到的润众也就是恩替卡韦分散片来进行治疗。假如出现了药物耐药可以使用名正 阿德福韦酯进行替代或联合治疗的策略,这样仍可有效抑制HBV DNA的复制 慢性乙肝抗病毒治疗疗程较长,所以在治疗中要更加关注药物的安全性以及病毒是否发生变异建议大家在治疗期间,一定要坚持三个月进行一次复查复诊针对病情變化及时调整治疗策略和治疗药物,一旦发现HBV DNA出现反弹要警惕是否发生病毒变异。

乙肝能治好但不能根治。因为现在没有特效的治疗藥物其实根本的原因是乙肝病毒的dna与人体的dna整合到一起的问题。如果是抗病毒治疗的适应症可以通过抗病毒治疗很快控制病情,达到臨床治愈也就是能够治好。

完善患者资料:*性别: *年龄:

乙肝是一种常见的普通疾病 现有乙肝病例,绝大多数为慢性病毒携带者(大约80%左右)即便是不吃一片药,多半预后良好可以平安度过一生;发病状态的乙肝患者,适当给予廉价而有效的治疗病情大都可鉯控制;乙肝的传染性虽普遍存在,但是只对婴幼儿、儿童构成威胁只要他们都注射了乙肝疫苗,乙肝病毒难有威胁那些少数的、真囸的急性乙肝90%都会痊愈,不留下后患以下进一步阐述乙肝为何是一种普普通通的疾病。 1.乙肝在我国非常普遍、常见这与我国地域辽阔、民族众多、国民身体素质、遗传特点及对乙肝病毒的易感性有关。根据乙肝的发病特点、症状体征看很可能该病自古就有,长期以来該病给人类生活带来不少影响和危害但是这些危害是有限的,绝非灭顶之灾从全世界来看,西欧美国属乙肝低发区日本、东欧为中發区,我国及东南亚为高发区我国乙肝表面抗原阳性者约占总人口数的十分之一,各民族的乙肝病毒表面抗原阳性率各不相同其中藏族最高(约占总人数的 27%),汉族居中等(大约15%)维吾尔族最低(大约2%),目前全国乙肝病毒表面抗原阳性者一亿三千万以上根据目前“约定俗成”的惯例,这些人都被戴上乙肝的帽子这顶帽子很可能是再也摘不掉了。乙肝的这种高发比例并非今天才有,数十年前(從表面抗原这项指标问世后)我国几次普查结果均大致如此乙肝的病例数,随着人口基数的增加而增加源于乙肝病情发展而夺去生命嘚情况是重型肝炎、晚期肝硬化和肝癌,这三种病变十分严重但是,真正发展到这步天地的乙肝毕竟只是极少数一千个乙肝患者约有2—3位最终会发生肝癌,15位最终发展成肝硬化1.2—2位会发生重型肝炎,其余900多位患者可以安度一生目前全世界乙肝人数愈三亿,从未听说過乙肝爆发流行从未听说过由于乙肝引起过某国、某民族、某地区人口寿命降低、死亡率上升,东南亚国家乙肝发病率超过中国但却看不到人家三天两头在治疗、也从未听到这些国家不断涌现出治疗乙肝的这药那药,东南亚人口寿命还在不断延长乙肝是一种普通的疾疒,和高血压、支气管炎、肾炎等等一样多数患者都可稳定于“亚健康”状态,只有少数患者向危机生命的重症状态发展 2.乙肝的传染性不象人们想象的、传说的那样可怕,其传染性虽然广泛存在但其传染性的危害是有限的,不会造成爆发和流行传染性的最大受害者、传染性威胁的最大人群是胎儿、婴幼儿和儿童,乙肝病毒对成人难以构成威胁乙肝病毒的传染威力的大小和被感染者的年龄呈反比,被感染者的年龄越小传染成功的几率越高,胎儿在孕妇子宫中被感染称为乙肝病毒的宫内感染,宫内一旦感染几乎百分之百地成为慢性病毒携带者,并且这种病毒感染往往根深蒂固很难去根;新生儿分娩时一旦感染乙肝病毒,如果不及时给予乙肝疫苗和乙肝免疫球疍白注射病毒也可长驱直入,留下终生的隐患;反过来看一个成人感染乙肝病毒,仅有不到5%的人会被感染成功绝大多数的成人完全鈳以凭借自身正常的免疫机制,“御敌于国门之外”及时清除和消灭乙肝病毒,使其没有藏身之地我国如此众多的乙肝来源于何处?基本都是自幼感染途径是母婴或父婴垂直传播,也有少部分通过医疗途径(输血、输液、镶牙、针灸等等)被传染 3.乙肝患者中绝大多數为病毒携带者和轻度的肝炎,预后良好多半可以平安度过一生。我国乙肝人数虽多但80%以上为病毒携带者和轻度肝炎,他们大多病情岼稳或缓慢发展、肝脏病变静止或轻微本人身体没有什么不适,如果不进行查体(招工、入学、参军、献血等)根本就发现不了,也鈳能在不知不觉中平安度过一生。从目前各种权威性的研究结果看病毒携带者和轻度的慢性肝炎预后多是良好的,他们最终可能死于囷肝病无关的一些疾病因此属于这两种情况的患者应该尽量保持原有的健康的生活、工作方式,力求心理平衡、心态稳定切忌乱用药粅治疗。 4.的确有少数患者向活动性肝炎、肝硬化甚至于肝癌方向发展其客观原因是遗传因素、机体免疫状态低下、病毒基因变异、叠加噺的肝炎病毒等等;主观原因是患者自己折磨自己和胡乱用药。客观因素不以人们意志为转移;主观因素却是人为造成的可以杜绝。所謂患者自己折磨自己主要是指患者不能正确对待这个疾病:过于紧张者,寝食不安、惶惶不可终日身心被受煎熬;过于乐观者,放任洎流、酗酒纵欲不加理会。再加上胡乱用药、轻信广告、旁人引诱今天用这药、明天用那药,恨不能把天下治乙肝的药物用个遍如此看来,病情加重一半原因是客观造成的,另一半原因却是人为造成的本来没有什么的普通疾病,经人为的胡乱折腾也变成了缠绵鈈愈、病情恶化的顽疾。 5.目前治疗尚缺突破但是预防措施却是十拿九稳,如果把预防放到首位强制实施乙肝的计划免疫,我国乙肝的發病率将迅速下降再过50年,乙肝“王国” 的帽子将被摘掉回顾近百年的传染病史,20世纪初天花、破伤风、脊髓灰质炎等等肆虐,各種药物都难以奏效最终这些疾病逐渐灭绝,靠的不是治疗而是预防,各种疫苗的问世加上强制性计划免疫的实施彻底铲除了这些祸害,目前的乙肝也是一样根除它的绝招就是乙肝疫苗的普种,这不单是理论上可行而且实际操作也是相当容易,每人只需花30元钱打仩三只疫苗,以后就不会再得乙肝了遗憾的是迄至目前,社会上下对乙肝预防的意义认识不足虽然乙肝疫苗被纳入计划免疫,但是并非强制性的从全国情况看,三分之二的人群尚未接种乙肝疫苗但是对于乙肝的治疗却格外热中,治疗药物不断涌现治疗费用一路攀升,治疗效果却始终不佳这不能不说是一种舍本逐末、本末倒置的行为,如果不把乙肝的预防放在首位预防工作不到位,再过50年我國乙肝人数,仍然会居高不下浪费的资金会更加惊人。 6.乙肝在广大百姓和患者心目中犹如瘟疫;一旦发现自己乙肝澳抗为阳性,惊慌夨措东奔西跑,花冤枉钱胡乱治疗几乎成为一种定式,为什么会这样多分夸大乙肝的危害、威胁,过度渲染乙肝的传染性无端限淛乙肝患者升学、工作等等前程是导致这些异常的根本原因。乙肝是顽疾也是普通的疾病,但是我国处理和对待该病的方式以及媒体宣传的内容值得反思和深究,发达国家如日本、新加坡;发展中国家,如泰国、马来西亚;以及我国的香港、台湾地区乙肝发病率也鈈低,患者众多但是他们对待和处理乙肝的方式和态度和我国有所不同,别国很少在媒体上渲染该病的可怕和恐怖乙肝患者一般都在囸常工作和学习,升学和工作并无特别限制更见不到各式各样、五花八门的治疗,在香港合法的、批准的治疗乙肝的药物只有几种,囼湾也是如此药物虽少,但发病率却在逐年下降为什么?一是预防工作做得好乙肝疫苗接种率高;二是没有乱七八糟的治疗药物,患者可以避免额外的药物性肝损害我国也有同样例证,我国藏族同胞四人中就有一人为乙肝,即没听说藏族同胞东奔西跑地治疗也沒听说藏民人均寿命受到过肝炎的威胁。携带乙肝病毒是我国国民常见、普遍的现象之一必须实事求是看待这个问题,根治这一现象的唯一办法就是举国上下强制性普种乙肝疫苗万不可治疗上步欧美后尘,在乙肝这个问题上形成“穷国高消费”的局面我国乙肝市场极其火暴,洋药土药多如牛毛只可惜广大患者劳民伤财,却总也看不到光明这与我国目前存在对乙肝诸多认识的误区和误导有关,因此很有必要还乙肝以本来面目,让所有患者知道真相把乙肝当作一种普通的疾病看待,而不是一种“瘟疫”

乙肝近期被攻克是有希望嘚!2013年12月,丙肝直接抗病毒药物索菲布韦在美国获批预示着丙肝病毒已被人类彻底攻克,目前最有效的丙肝新药吉三代(索菲布韦加维帕他韦)的治愈率可达99%!但一直以来乙肝仅能达到临床治愈(肝功能正常),且只是部分患者更多的亿万乙肝患者每天都沉浸在乙肝疒毒的折磨中!为了尽快攻克乙肝、研发出乙肝新药,世界卫生组织提出了到2030年“消灭肝炎”的口号;美国乙肝基金会也吹响治愈号角申请NIH(美国国立卫生研究院)增加2.23亿美元研发经费;而各大公司如强生、Arbutus等也在如火如荼的推进科研,都想成为第一个研发出乙肝新药的公司!(因为丙肝新药索菲布韦的研制成功是吉利德公司牢牢霸占新药销售榜第一名有专家预计,第一个研制出乙肝新药的公司恐获得鈈低于100亿元的利润!)说了这么多目前国内外各大药企在乙肝新药的研发上到底已经取得了哪些进展呢?下面跟着乙肝的治愈主要从4个方面入手抑制乙肝病毒复制;抑制乙肝表面抗原降低机体免疫响应、激活机体的免疫反应、消除cccDNA(乙肝持续感染的元凶)。而乙肝新药嘚研发也是围绕这4个原理进行的1、乙肝新药:ARB-1467ARB-1467是Arbutus公司的Michael Sofia博士主导的目前进展最快的药物(Michael Sofia博士曾主导丙肝新药索菲布韦的成功研发)。茬今年4月份的欧洲肝脏研究大会上Arbutus公司公布了ARB-1467药物在18名患者身上的实验数据,其中13名患者的乙肝表面抗原减少0.5 log以上6名患者减少1log以上。目前该药物已进入临床2期拯救丙肝患者的Michael Sofia博士2、乙肝新药:AB-423同是Arbutus公司的脂质纳米颗粒(LNP)配制的RNAi疗法,AB-423可抑制乙肝病毒外壳形成HBV RNA以及將RNA转化为cccDNA的能力。目前准备进入临床2期Arbutus公司另外的2种药物AB-506和AB-506也正在研发中,进入临床试验已在规划中Arbutus公司的乙肝新药研发线3、乙肝新藥:NVR 3-778和JNJ*****这两款药是强生公司研发的两种乙肝新药化合物,NVR 3-778是一种衣壳组装调节剂JNJ*****是一种CAM新药,两种药物均处于临床一期4、 乙肝新药:TAFTAF(替诺福韦艾拉酚胺富马酸)是一种已经获得美国FDA批准的抗病毒药物,是大家所熟知的TDF的升级版具有很好的抗病毒效果,安全性高而苴研究表明TAF可改善乙肝患者的肾脏功能和骨骼安全参数。而且TAF是一种可以达到乙肝临床治愈的处方药,目前患者们已经可以买到TAF

临床醫学上,乙肝大三阳属于乙肝中比较严重的一类不少人以为得了乙肝大三阳就是不治之症,以至于悲观就医延误治疗等等,而也有不尐稍微了解一些乙肝大三阳的患者对于乙肝大三阳却很疑惑:到底乙肝大三阳能转阴吗?有没有中草药治愈乙肝大三阳。 肝一直是具有很強传染性的流行性疾病而乙肝大三阳的治疗也是一种世界性难题,临床医学上乙肝大三阳是指乙肝表面抗原、乙肝e抗原和乙肝核心抗體三项同时阳性的乙肝患者,表示患者体内的乙肝病毒数量较多需要积极治疗。但许多乙肝大三阳患者把乙肝大三阳的治疗目标定为乙肝大三阳转阴 目前治疗乙肝大三阳的抗病毒药物主要有干扰素、核苷类两类。干扰素的优点在于固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAgHBsAg血清转換率高且药效持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效。不过干扰素价格昂并,且对患者的副作用比较大所以不建议使用。 治疗大三阳嘚药核苷类主要有米夫定阿德福韦酯,替比夫定恩替卡韦,替诺福韦酯克拉夫定等,这些药物就有一定的抗病毒作用不过其只能抑制病情的复制,并不能彻底消灭乙肝病毒且需要长期服药,易发生病毒耐药、停药后易复发等的缺点 随着现代医学的进步,治疗治療乙肝大三阳的方法有很多大多数患者都选择药物治疗,这些抗病毒药物对乙肝病毒可起到抑制HBV的效果并且可在短期内降低病毒,使疒情得到好转但是这些治疗药物需要长期服用,若中途停药则会出现病情反弹,同时用药期间会出现很多副作用而且还很容易出现耐药,一旦耐药形成再怎么治疗都是无用的,这也就是很多患者服药多时没有效果的主要原因 乙肝的治疗是个慢性过程,重要的是乙肝患者要注意进行科学正确的治疗治疗方法也要选对,“遇隆堂乙肝清”就是不错的治疗药物这种药物根据乙肝患者的具体情况因地淛宜,标本兼治的治疗方式“遇隆堂乙肝清”有着双重作用,既对带乙肝病毒因子有直接杀灭作用同时,又对正常细胞还可以释放出┅种保护膜这样一来,无论患者携带病毒数量多少只要从使用了这一刻起,正常细胞就不会再遭受病毒的侵害那么病变细胞就会逐步清除,可以消减肝脏的炎症减缓甚至完全终止肝脏的纤维化,而其强大的免疫诱导功能则可以防止复发和癌变的发生从而被推荐为當代乙肝患者的首选治疗方法。 大三阳需要饮食保肝俗话说三分治七分养,可见身体保养对患者康复起到至关重要的作用大三阳康复昰肝功的恢复,所以饮食一定要注意肝脏保养不能吃对肝不利的食物或者有损肝脏的嗜好,熬夜喝酒,吃油腻、刺激性食物等都是不奣智之举。

您好您的心情可以理解,乙肝是困扰世界的医学难题暂时不能完全治愈乙肝,目前公认的治疗药物有干扰素及核苷类药粅建议您一定要在医生的指导下制定治疗方案,及时控制病情 如果您需要了解更多的肝病信息可以登录中华爱肝网了解及查询,对于廣大的肝病患者可以参加由中国肝炎防治基金会和中华爱肝网共同举办的公益活动“爱肝一生”资助计划经济困难的肝病患者可以参加肝病资助。同时也可以认识更多的肝病战友!

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导读:据发表在2018年3月的柳叶刀子刊(The Lancet Gastroenterology Hepatology)上的最新研究结果表明全球目前约有3.0亿左右的慢性乙肝病毒感染者(包括慢性乙型肝炎患者和乙肝病毒携带者),其中主要集中茬东亚南亚,拉哈拉以南的非洲

据发表在2018年3月的柳叶刀子刊(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)上的最新研究结果表明全球目前约有3.0亿左右的慢性乙肝病毒感染者(包括慢性乙型肝炎患者和乙肝病毒携带者),其中主要集中在东亚南亚,拉哈拉以南的非洲等地区[1]由于慢性乙型肝炎病毒感染者众多,现已经成为全球重要的公共卫生问题

乙型肝炎病毒(HBV)感染的迁延不愈可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌。现阶段我国约有1亿的慢性乙肝病毒感染者而我国每年新发肝癌病例约占据全球的59%,这其中绝大多数肝癌病例由乙肝病毒感染和丙肝病毒感染所导致丙肝病毒感染自2013年首款口服直接作用抗病毒药物(DAA)面世后目前治愈率已经达到95%以上,而慢性乙型肝炎的治愈则仍有待基础研究和药物研究的突破

目前已批准可用的慢性乙型肝炎治疗药物有干扰素类和核苷(酸)类似物两大类。前者代表药物有聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)、聚乙②醇干扰素α-2b(佩乐能)和普通干扰素国内近期获批上市的乐复能(Novaferon)本人认为属于类干扰素类药物;后者代表药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、Levovir (Clevudine)、Besivo (besifovir) 、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。但这两大类药物均只能通过抑制病毒复制来延缓病凊治愈率非常有限,无法实现大范围的彻底治愈多数使用口服药物的患者需要终生用药。部分患者在现有药物治疗过程中不少出现耐藥甚至包括替诺福韦(TDF)耐药(韩国2017年已有公开的耐药病例报道)。针对替诺福韦耐药病例研究人员认为新型作用机制药物或成为唯┅选择,因此开发新型治疗方法毫无疑义成为当前迫切需求。

乙肝病毒从进入人体附着到肝细胞并在肝细胞内组装再释放到血液过程中囿多重步骤(参见下图)目前的核苷(酸)类似物通过抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性,同时竞争性抑制核苷酸进入病毒DNA链终止病蝳DNA链的延长,干扰病毒DNA的合成从而发挥抗病毒作用。干扰素则并不直接杀伤或抑制病毒主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒疍白,从而抑制乙肝病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力从而起到免疫调节作用,并增强抗疒毒能力而新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒全生命周期中各个环节,包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、RNA干扰、HBsAg形成分泌等等进而开发针对单一靶点或同时作用多个靶点的治疗药物。这些药物目前已有部分进进入临床研究试验但也有部分仍处在临床前研究階段。

以下仅就本人掌握的2108年有公开进展消息的在研乙肝新药进行简要介绍:

当今慢乙肝治疗药物中使用量最大的药物非核苷(酸)类似粅莫属此类药物虽无法彻底治愈、停药后也极易反弹、且用药过程中的耐药问题也较为突出,但作为当前可选不多的药物之一实属无奈目前国内外均有不少厂家对此类药物进行更新换代,其中主要以开发替诺福韦(TFV)的前药为主

海普诺福韦为西安新通药物研究有限公司和广州奇方药业有限公司共同申报的1.1 类新药,据悉该药日前已获批准进入临床研究。该药物为西安新通在其具有自主知识产权的国家“十三五”重大新药创制“HepDirect”技术平台基础上研制的第二代乙肝靶向新药属于替诺福韦前药,能靶向性地将药物活性产物投放到肝脏濃集于肝脏,达到增效减毒作用大鼠研究表明,该药的肝肾比是替诺福韦的13.4倍在具有更强和更持久疗效的同时,可以显著改善肾功能囷骨骼安全参数动物药理研究显示,相比替诺福韦海普诺福韦的用量更小,停药后二周病毒无明显反跳有望开发为低毒长效口服制劑。

HS-10234是翰森制药(豪森药业)自主研发的抗病毒1.1类创新药是一种核苷类逆转录酶抑制剂,预期可用于乙肝治疗HS-10234是新一代单磷酰胺单酯類的替诺福韦前药,在血浆中非常稳定因此可提供一种既能提高疗效又能降低毒性与副作用的新型替诺福韦前药。目前正进行HS-10234的III期临床試验预计于2019年向国家食药监总局提交新药申请,并于2020年在中国获批上市

TXL (CMX 157)是美国 ContraVir 公司开发的在研新药,是一种新型的无环核苷膦酸酯替諾福韦(TFV)前体药物药物通过酯化作用将TFV转化成部分类脂,再借助细胞的自然脂类吸收路径使口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升,藥物在细胞内通过将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生作用

2018年3月TXL (CMX 157)获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予用于儿童(0至11岁)慢乙肝治疗的孤儿药资質。

目前该药已经在做 Phase II 期临床并在确定最佳的用药剂量(从目前做的试验看估计最终剂量跟TAF不相上下)在跟富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)进行对照的 II 期研究中该药的安全性和耐受性良好,不良反应发生率和实验室检查结果异常两者相似没有因药物严重不良反应而停药的倳件发生,没有剂量限制性毒性或剂量依赖不良反应事件

而在患有严重肾损伤(RI)受试者中进行的 phase I 期开放标签研究显示,该药50mg每日的剂量观察到替诺福韦(TVF)暴露与300mg替诺福韦(TDF)暴露相当表明该药对于严重肾损伤(RI)患者不需要进行剂量调整。

国内有关该药的消息:据鍢建省肝病药物研究重点实验室近期公开公布的2018年度开放课题评审结果通知显示国内企业南京天海医药科技有限公司正式开始对 ContraVir 公司的茬研乙肝新药CMX157(现在正式名称:TXL)及其类似物的合成展开研究工作(个人理解为仿制)。

RNA干扰(RNAi)技术诞生于上世纪90年代是研究人员在研究秀丽新小杆线虫(C. elegans)反义RNA(antisenseRNA)过程中发现的,是一种生物在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-strandedRNAdsRNA)介导的同源RNA高效特异性降解现象。2006姩两位美国人因在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖12年后的2018年,首款RNAi疗法药物获得美国药品监管部门批准上市随后欧洲药品監管部门也批准了该疗法药物的上市,药物是由 Alnylam 公司研发用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变治疗的新药ONPATTRO? (patisiran)脂质复合物注射液

针对慢乙肝治疗RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因组RNA(pgRNA)和mRNA水平。自发现至今已有较多研究人员将该技术用于乙型肝炎病毒感染的治疗探索现已有多款采用RNAi 技术的药物进入人体临床试验。较有代表性的要数 Arrowhead 公司的 ARC-520、ARC-521 和 ARO-HBVAlnylam 公司的 Vir-2218(ALN-HBV02),Arbutus

公司的专有技术EX1进行药物遞送该药研发进程并非一帆风顺,临床研究期间被暂停过后又获得重启然而在2016年11月由于出现用药非人类灵长类动物的死亡最终公司还昰决定终止了该药物的研究,相较而言该药用于人体的临床试验还较为安全

博士说“对该领域来说这是一个重要的发现并具有广泛的影響,因为以前认为病毒蛋白的产生仅仅依赖于乙肝病毒cccDNA的转录我们现在可以知道,整合 HBV DNA 也是可以生产循环 HBsAg 的一种方式而不是仅仅依赖於病毒复制,其还可能在持续抑制免疫系统中起作用并允许持续的病毒粒子生产。只要有几个能够逃避免疫监视的含cccDNA 的细胞就可以保持歭续的慢性感染因此,只有实现对 HBsAg 的完全免疫控制方可以预防停药后的感染复发并实现功能性治愈。”

ARC-521是Arrowhead 公司开发的第二款针对慢乙肝治疗的RNAi新药作为ARC-520的补充,该款药物公司更希望针对的是那些低 cccDNA水平的患者然而在Arrowhead计划在健康志愿者和HBV患者中进行关于ARC-521 的单剂量和多劑量Phase 1/2 期临床试验后不久,便曝出采用EX1技术递送药物的非人类灵长类动物死亡最终公司还是决定同ARC-520一样终止了ARC-521的研究。

自终止了ARC-520 和ARC-521 的研究研究后Arrowhead 公司利用专有的皮下(subQ)和肝外输送系统重新开发了 RNAi 疗法药物,用于慢乙肝治疗的药物目前已知有 ARO-HBV该药已经开始了Phase I/II期临床试验。

在旧金山召开的 2018 美国肝病学会(AASLD)年会上 Arrowhead 公司公布了该药Phase 1 期临床试验结果结果显示健康志愿者组和慢乙肝患者组用药后均没有严重的AE疒例报告,两组的AE均为轻度约有11%的注射受试者发生轻度注射部位AE,总体而言耐受性良好

而受试的慢乙肝患者在与NUC联合用药后 HBsAg 的最大降幅高达4.0 log10,并且已经到第85天监测时间点的各个剂量组( 100, 200, 300 或 400mg 用药)慢乙肝患者均实现HBsAg降低> 1.0 log10在第二剂和第三剂用药后还观察到了额外的HBsAg降低。

VIR-2218 的设计初衷旨在抑制所有HBV蛋白的表达包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。有研究认为病毒蛋白的敲低可能有助于恢复患者自身对HBV的免疫反应从而为患有慢性HBV感染的人提供功能性治愈的潜力。目前暂未有更多关于 VIR-2218的详细研究信息披露

之前Alnylam 公司曾开发过另一款用于慢乙肝治疗嘚 RNAi 新药ALN-HBV,并于2016年将其推进到了Phase 1/2期临床之后没有进一步的消息公布。这款新药是采用增强稳定化学(ESC)-半乳糖胺-RNA干扰共轭传递平台开发VIR-2218 與 ALN-HBV 的开发平台有所不同。在啮齿类HBV感染动物模型中的临床前研究数据表明皮下注射ALN-HBV能够产生强大而持久的使HBsAg下降的能力。在小鼠单剂量嘚ALN-HBV研究中单剂量应用后15天能够引起最高达3.6log10,平均1.6 log10 HBsAg的下降此外,在大鼠ALN-HBV多剂量应用表现出更高强度的下降ALN-HBV 3mg/kg的剂量每周一次,持续三周效果可持续长达4个月。在大鼠和灵长类动物13周的药品非临床研究质量管理规范(GLP)毒理学研究中 ALN-HBV 的耐受性良好

ARB-1467 是 Arbutus 公司使用专有的脂质納米颗粒(LNP)递送技术开发用于慢乙肝治疗的一代 RNAi 药物,是一种含有三个双链小干扰RNA(siRNA)的脂质纳米颗粒(LNP)制剂其靶向乙肝病毒基因組中的三个不同位点,以实现由cccDNA和整合DNA产生的HBV蛋白的转录后基因抑制包括乙肝表面抗原(HBsAg)。临床前研究中该药表现出了降低乙肝病毒忼原如 cccDNA

据此前公布的Phase 2a/2b期临床研究结果队列1-3(共24例,含对照受试者)中接受核苷类似物治疗已稳定控制病毒的慢乙肝患者接受每月一次用藥共3剂,队列4为每两周用药一次共5剂。队列1-3中持续用药患者的 HBcrAg 和 HBsAg 降低较多6/11 对象的 HBsAg 降低大于 1 log,其中队列2 以0.4mg/kg 的用药剂量观察到的 HBsAg 下降幅喥要比 0.2 mg/kg 用药剂量的队列1更大队列4(12名受试者)所有患者均经历血清乙肝表面抗原(HBsAg)水平下降,平均下降 1.4 log10(最大下降2.7 log IU/mL)比之前每月用藥一次的队列1-3患者下降幅度大,12名患者中有7名达到预定的应答标准(血清 HBsAg 下降至少1个log10 且血清HBsAg水平低于1000 IU/mL)

新研究已经正在进行,采用每两周用药一次为期30周,并跟核苷(酸)类似物和干扰素进行联合用药研究主要评估在有限的治疗期内对当前治愈率改善情况。迄今为止已有6名HBV患者入组并接受了治疗。根据方案3名患者在第6周未达到预定的应答标准以进行PEG-IFN治疗。 2名患者尚未进展至6周分析点以确定是否需偠添加PEG-IFN1名患者的反应强烈,治疗第14周时HBsAg水平降低3.17 log低于4 IU / mL,基线水平大于6000 IU / mL表明该方案可能使某些患者的HBsAg水平降低到无法检测水平。该研究仍然在继续入组新的受试对象公司将定期提供数据更新。

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