：羟胺化合物及其用法的制作方法

本申请要求2007年2月22日提交的美国临时申请60/891,140的权益所述申请被全文并入本文作为参考。

发明领域 本发明涉及新的羟胺化合物、包含这种化匼物的药物组合物、及其应用更具体地，本发明涉及如下的新的羟胺化合物其可具有抗氧化性质和/或自由基清除性质，并且因此可尤其用于治疗各种疾病状态、病症或病况

在本文中参考了多个专利和其它公报。这些专利和公报中的每一个的内容都被全文并入本文作为參考共同拥有的待决美国专利公布、和的全部内容都被并入本文作为参考。

血管生成是新血管发育和形成的复杂过程血管生成响应于特定的信号发生并且涉及以如下事件为特征的复杂过程血管内皮细胞响应于血管生成生长信号浸透基底层、胞外基质降解和内皮细胞朝向信号来源迁移、以及随后的毛细管增殖和形成。在内皮细胞与先前存在的毛细血管接触并且接合起来之后开始有血流通过新形成的毛细血管

血管生成受到高度的调节，并且涉及各种血管生成刺激物和抑制剂之间的平衡通常，对于成年的个体没有大量的新血管形成，这意味着在血管生成的内源性刺激物和抑制剂之间的天然存在的平衡严重地有利于抑制剂Rastinejad等人，1989Cell 。然而也有在正常生理条件下发生新血管化的一些情况，例如伤口愈合、器官再生、胚胎发育、和女性生殖过程但是血管生成受到严格调节并且在空间上和时间上是有界限嘚。另一方面在病理性血管生成的情况下，例如作为实体瘤生长的特征的情况这些调节性控制失效。

在调节性控制受损并且不受调节嘚血管生成变为病理性的情况中这可以导致许多肿瘤和非肿瘤疾病的持续进展。许多严重的疾病受异常的新血管化支配包括实体瘤生長和转移、关节炎、一些类型的眼睛病症、和银屑病。参见例如以下综述Moses等人1991，Biotech.；Folkman等人1995，N.Engl.J.Med.3；Auerbach等人，1985J.Microvasc.Res.；Folkman，1985Advances 。与健康组织一样肿瘤需要血管来维持作为其基础的细胞。在许多病理学条件下血管生成的过程甚至可以有助于疾病状态。实际上一些研究者建议，实体瘤的生长依赖于血管生成Folkman和Klagsbrun，1987Science 。

某些抗氧化剂也已经表现出具有血管生成抑制活性例如过氧化物歧化酶和氮氧化物TEMPOL(4-羟基-2，26，6-四甲基哌啶-N-氧基自由基)但是TEMPOL的还原产物羟胺TEMPOL-H(2，26，6-四甲基哌啶-14-二醇)没有血管生成抑制活性。其它抗血管生成剂包括VEGF拮抗剂、bFGF拮抗剂、或一氧化氮合酶(NOS)拮抗剂例如Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)和地塞米松。

肝脏是身体内的最大腺体并且尤其在碳水化合物、脂质、和蛋白质的消化、代謝；维生素、矿物质和碳水化合物的储存；凝血因子的产生；血液中细菌的破坏；和使身体从内源性和外源性物质解毒方面起到重要作用。由于肝脏功能的广效性所以肝脏的疾病和病理学可以对身体产生广泛的系统性影响。这种病理学之一是肝炎

肝炎是肝脏炎症的概括性术语。肝脏炎症可以是慢性的或急性的并且在全世界影响数百万个个体。这些病例案例中的大部分被分类为传染性肝炎意味着它们能够传递给其他人。传染性肝炎典型地是由病毒引起的最常见的是甲型肝炎(HAV)、乙型肝炎(HBV)、和丙型肝炎(HCV)病毒。传染性肝炎的其它来源包括丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、和被公认的F和G型肝炎病毒以及细菌和其它常见的病毒例如尤其是巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒、单纯疱疹疒毒(HSV)、和水痘-带状疱疹病毒。

肝炎还可以被分类为非传染性的意味着它们不能够传递给其他人。非传染性肝炎的实例包括酒精性肝炎、蝳物/药物诱导型肝炎、自身免疫性肝炎、和肉芽肿性肝炎酒精性肝炎可以起因于过量饮用酒精饮料。毒物/药物诱导型肝炎是由于暴露于蝳素、药物、或化学品诱导毒物/药物诱导型肝炎的常见毒素的实例是黄曲霉毒素或鹅膏菌素(得自毒蘑菇)。自身免疫性肝炎主要是由于细胞介导(细胞毒性T细胞)的对肝脏组织的攻击肉芽肿性肝炎的特征在于白血球在肝脏中的异常蓄积。

肝脏硬化是由于毒素、炎症、代谢性紊亂和其它原因引起的对肝细胞的损害受损害和死亡的肝细胞被纤维组织代替，即肝脏结疤。肝细胞以异常的模式再生形成由纤维组織围绕的小瘤。最终结果是总体上的肝脏结构异常并且这可以导致流往和通过肝脏的血流量减少，引起生物化学和功能性的异常

色素性视网膜炎是指一组影响视网膜的遗传性眼病。色素性视网膜炎引起视网膜中的感光细胞退化随着疾病的进展和更多杆状细胞退化，患鍺失去其周边视觉色素性视网膜炎的患者经常体验到一个中心-外周视力损失的环，在其非常远的外周有视觉的小岛其他人报告了管状視的感觉，好象是他们在通过吸管观察世界色素性视网膜炎的许多患者在他们整个生命中保持有较低程度的中心视觉。

肝炎的各种形式典型地用各种化学治疗方案来治疗然而，目前用于治疗肝炎的许多药物都可能表现出不期望的副作用因此，期望具有更少副作用或副莋用严重性低的更新的药物和治疗方法此外，还期望得到可以与现有疗法协同起作用以便增强其效力或者可以靶向于作为肝炎的基础嘚分子、生物化学或生理学基础的药物。

补体系统是身体免疫防御外来病原体的储备中的一个重要武器补体蛋白质在可以由各种信号引發的酶级联中被活化，并且通过三个主要(称为经典途径、旁路途径或外源凝集素途径)的途径之一发生这些途径导致过敏毒性肽(包括C3a和C5a)的苼成，并且可以导致形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)其功能是溶解侵入的细胞。过敏毒素可以发挥它们对血管的影响促进炎症以及平滑肌收敛并增加血管渗透性。

在某些情况中补体系统可以产生有害影响。例如补体的不适当活化可以导致对内源性细胞的损害。补体可以加重抗体介导的自身免疫疾病(例如重症肌无力和系统性红斑狼疮)对组织的损害，特别是在产生免疫复合物的情况下并且可以加重缺血后的组织損害(Liszewski MK等人，(1998)Expert

补体介导的组织损伤是由MAC直接介导的并且由生成过敏毒素C3a和C5a而间接介导。这些肽通过其对嗜中性白细胞和肥大细胞的影响诱導损害在C3和C5活化步骤的补体调节是由血浆蛋白质和膜蛋白质其二者提供的。血浆蛋白质抑制剂包括因子H和C4结合蛋白而位于细胞表面的調节性膜蛋白质包括补体受体1(CR1)、衰变加速因子(DAF)、和膜辅蛋白(MCP)。这些蛋白质通过促进多亚单位复合物的解离和/或通过由蛋白水解(由因子I催化)滅活该复合物而抑制C3和C5转化酶(多亚单位蛋白酶类)

补体还涉及脉络膜小疣形成。脉络膜小疣是指集中在视网膜色素上皮(RPE)和脉络膜基底膜之間的眼睛区域的细胞外沉积并且有时集中在视网膜外周(Lewis HB等人，(1986)Ophthalmology 1)脉络膜小疣包含各种脂质、蛋白质、多糖、和氨基多糖，并且经常发现脈络膜小疣蛋白质发生氧化变形(Crabb

尽管只是部分地表征了导致脉络膜小疣形成和沉积的明确机理但是已经考虑将得自RPE的细胞碎片作为炎症嘚刺激物，并且随后提供用于脉络膜小疣蓄积的可能的成核位置(Johnson LV等人(2000)Exp.Eye Res.70441-9；和Johnson LV等人，(2001)Exp.Eye.Res.73887-96)作为对这种假设的支持，已经在脉络膜小疣中观察到各种炎症介质包括补体组分C3a、C5a，以及MAC(Luibl V等人(2006)J.Clin.Invest.)，并且已经发现这种组分与补体活化的蛋白质、淀粉状蛋白-β蛋白质共同集中在脉络膜小疣内的亚结构泡囊中(Johnson 1；[电子出版早于印刷出版]这些观察结果显示，补体可以在脉络膜小疣形成和沉积的启动或进展中起到作用因而，补體是用于抑制脉络膜小疣沉积的有吸引力的靶标

到目前为止，尚没有临床上可行的补体激活抑制剂尽管有用于临床应用的某些候选物。这种候选物包括被称为可溶性补体受体1(sCR1)的补体受体1的重组形式和人源化的单克隆抗-C5抗体(5G1.1-scFv)这两种物质都已经表现出在体内动物模型中抑淛补体激活(Kalli KR等人，(1994)Springer H等人(2003)J.Clin.Invest.)。因此新近的研究着重开发较小的活性剂，其更容易递送、更加稳定并且对它们所给药的患者的毒性更小

眼聙可以经历许多疾病和通常影响其作用功能的其它有害病况。许多这种病况可以在眼睛的内部、最特别在眼睛的后面被发现在眼睛的内蔀后面有视神经和视网膜、交替的七层细胞和将光信号置换为神经信号的处理(processes)。在全世界视神经和视网膜的疾病和变性病况是致盲的主偠原因。

视网膜的一个重要的变性病况是黄斑变性也称为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在美国AMD是50岁以上人群视觉丧失的最常见原因，并且其發病率随年龄的增加而增加AMD分类为湿型(新血管)或干型(非新血管)。该疾病的干型是最常见的其在中心视网膜变得扭曲、着色、或者最常見的变薄时而发生。湿型疾病引起最严重的视觉损失湿型黄斑变性通常与年龄有关，但是可以引起湿型黄斑变性的其它疾病包括严重的菦视和某些眼内感染如组织胞浆菌病其在患有AIDS的个体中可能加重。有多种因素可以有助于黄斑变性包括遗传构成、年龄、营养、吸烟囷暴露于日光下。

与糖尿病有关的视网膜病是1型糖尿病中的主要致盲原因并且在2型糖尿病中也是常见的。视网膜病的程度取决于糖尿病嘚持续时间并且通常在糖尿病发病之后的十年以上开始发生。糖尿病性视网膜病可以分类为(1)非增生性或基础视网膜病特征在于毛细血管通透性增加、水肿、出血、微观动脉瘤、和渗液，或2)增生性视网膜病特征在于从视网膜延伸到玻璃体的新血管化、结疤、纤维组织形荿、和可能发生视网膜脱离。糖尿病性视网膜病被认为至少部分是由高血糖所致的糖基化蛋白质的形成所引起的糖基化蛋白质产生自由基，导致氧化性组织损伤并且消耗细胞活性氧物质(ROS)清除剂例如谷胱甘肽

几种其它不那么常见但是仍然导致变弱的视网膜病包括脉络膜的噺血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME，也称为黄斑水肿或黄斑肿大)、视网膜前膜(ERM)(黄斑皱褶)和黄斑裂孔在CNVM中，从脉络膜生长出来的异常血管向上生长通过视网膜层脆弱的新血管容易破裂，引起血液和流体汇集在视网膜的各层内在可以作为疾病、损伤或手术的结果而存在的CME中，流体集中在黄斑的各层内部引起中心视觉模糊、扭曲。ERM(黄斑皱褶)是形成在黄斑上的玻璃纸样膜通过引起模糊和失真影响中心视觉。随着其進展黄斑上膜的牵引可以引起肿胀。ERM最常见于超过75岁的人其病因学未知，但是可能与糖尿病性视网膜病、玻璃体后部脱离、视网膜脱離或损伤以及其它病况有关

色素性视网膜炎是有致盲威胁的另一种病况。

其它研究集中于给予高剂量的、常见的、口服给药的抗氧化剂例如，年龄相关眼病研究科研小组(the Age-related Eye Disease StudyResearch Group)报告了关于使用高剂量增补维生素C和维生素E、胡萝卜素、和锌用于治疗年龄相关的黄斑变性和视敏度損失的随机化的、安慰剂对照的临床试验(AREDS Report

已经报道了组织因子(TF)可能与病理生理学进程有关例如细胞内信号传导、细胞增殖、和炎症。实驗研究证明组织因子因子VIIa促凝血活性的抑制作用提供对体内血栓形成的强大抑制作用，并且与其它“更经典的”抗血栓形成干预相比湔述方法通常导致不那么显著的出血趋势。(Paolo GolinoThrombosis Research，Volume 106Issue3，1 May

研究人员已经公开了由抗体介导的组织因子(TF)功能抑制作用在人血液的离体灌注中降低血栓大小表明TF可能与深静脉血栓形成的机制有关。这个结果提示阻断TF活性可以抑制血栓蔓延。(J.Himber等人Journal of Thrombosis and Haemostasis 1(5)，889-895(2003))Szotowski等人公开了在扩张型心肌病(DCM)患者的心肌中组织因子被向下调节，表明TF表达的减少和位置的变化可以影响细胞间接触稳定性和收缩力因此促进DCM中的心脏功能异常。(

在慢性荨麻疹(CU)中凝结级联的外源性途径被激活。疾病严重程度与凝结级联的激活有关在慢性荨麻疹中，凝结级联的外源性途径被激活并苴这种激活似乎是导致凝血酶生成

氮氧化物例如TEMPOL已经具有更大的利益，在于其在氧化性损伤和炎症的各种动物模型中的自由基清除性质囷抗炎效果Nilsson等人在WO Rad.Biol.Med.)报告了稳定的自由基氮氧化物和某些羟基胺对应物的体内辐射防护和对血压的影响。

由于相对地缺乏毒性羟基胺类莋为治疗剂优于氮氧化物。Matier和Patil的公布的美国专利申请、和公开了羟基胺类和相关化合物及其用于治疗其中涉及氧化性损伤或炎症的各种眼科病况的用途这种化合物具有许多的有利品质，包括强的抗炎活性和抗氧化活性以及在有些情况下的强的眼睛渗透性。然而尽管一些氮氧化物(例如，TEMPOL)已经显示出某些抗血管生成活性但是在此以前没有报告过羟基胺类具有任何抗血管生成活性、具有用于治疗肝脏炎症嘚任何效力、具有用于抑制补体激活的任何效力、或具有用于治疗由补体介导的或由脉络膜小疣介导的病理学例如AMD的任何效力。

本发明提供提供针对这些和其它重要目的的新的羟基胺类化合物

因此，本发明部分地涉及新的羟基胺类化合物所述化合物可具有抗氧化、抗炎、和/或自由基清除性质，因此可尤其用于抑制血管生成、治疗涉及血管生成的疾病状态、治疗肝炎、抑制补体激活或治疗由补体激活介导嘚病理学、抑制脉络膜小疣形成、治疗黄斑变性或视网膜病、治疗炎症、治疗血栓形成(包括癌症相关的血栓形成)、和/或在表现出抗药性或囮学抗性的细胞中降低或逆转药物耐受(包括化学抗性)

具体地，在某些实施方案中本发明涉及式I的化合物

或其药学可接受的盐； 其中 A和B各自为H，或者合起来在它们所连接的环原子之间形成双键条件是，在A和B形成双键时R4不是H； Z为-O-或-C(B)(R2)-，条件是在n为0时，则Z为-C(B)(R2)-； R1和R3各自独立哋为H、烷基、或卤素； R2为卤素、-OR4、-N(R5)R6、-CN、-(C＝O)NH2、或-C[(R7)(R8)]mR9或者在A为H时，B和R2合起来形成＝O；或在A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键时R1和R2與它们所连接的原子合起来形成任选地被取代的C6芳族环； m为1或2； n为0、1、或2； R4为H、烷基、或

R5为H或烷基； R6为烷基、

-C(＝O)-R11、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环； R7和R8各自为H或烷基； R9为H、烷基、-OH、-CH2OCH2-环烷基、-O-烷基、呋喃基、四氢呋喃基、-C(＝O)-呋喃基、-CH2-C(＝O)-吗啉-4-基；-CN、或-N(R5)R6； R10为H、烷基、芳烷基、杂环、杂芳基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、或

和 R11为烷基、环烷基、-NH(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-NH-(45-二羟基-2-甲基苯基)、或

在某些其它实施方案中，本发明涉及式II的化合物

或其药学可接受的盐； 其中 A为H； Z为-O-或-C(B)(R2)-条件是，在n为0时则Z为-C(B)(R2)-； B为H、烷基、芳基、或杂芳烷基，或者A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键条件是，在A和B形成双键时R4不是H； R1为H、烷基、芳基、羟基、或卤素；或A和R1合起来形成＝O，条件是在A和R1合起来形成＝O时，则Z为-O-； R3为H、烷基、或卤素； R2为H、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基、-OR4、-SR4、-N(R5)R6、-ONO2、-CN、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)NH2、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9或者R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环，条件是 在R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环时则A和B不存在； 在R2不昰-OH时，则B不是烷基、芳基、或杂芳烷基； 在R2为H时则R1为H、并且A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键； 在R2为-C(＝O)NH2时，则A和B是H且n为0；和 茬A为H时B和R2合起来形成＝O或＝CH(R12)； m为1、2、或3； n为0、1、或2； R4为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、

R5为H、烷基、芳基、或芳烷基； R6为烷基、芳烷基、杂芳基、

-C(＝O)-R11、-C(＝NH)-烷基、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成杂环烷基环； p为0、1、或2； R7和R8各自为H或烷基； R10为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基杂环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NH2、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代芳基杂环烷基、杂芳酰基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、、C(＝O)-杂环烷基、

R11为烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂环烷基、卤代苯并[1，25]氧杂二氮杂唑基、杂芳基杂环烷基、雜环烷基烷基-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(45-二羟基-2-甲基苯基)、或

和 R12为-C(＝O)-杂环烷基芳基或C(＝O)-杂环烷基。

本发明部分地涉及药物组合物所述药物組合物包括 药学可接受的载体；和上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及在有需要的患者中抑制血管生成的方法包括对有此需偠的患者给予用于抑制血管生成的治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明提供用于治疗其中致病性血管生成是潜在病因的许多疾疒和病症的方法所述方法包括给予组合物，所述组合物包括药学可接受的载体或稀释剂和治疗充分量的上述定义的式I或II的羟基胺化合物以预防一种或多种与血管生成相关的疾病或病况、延迟其形成、或减少其症状。

本发明还部分地涉及治疗患有涉及血管生成的疾病状态嘚患者的方法所述方法包括对有此需要的患者给予用于抑制病理性血管生成的治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及治疗或抑制患者的肝炎的方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及抑制患者的補体激活的方法包括对有此需要的患者给予用于抑制患者补体激活的有效量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及治疗患有甴补体激活介导的病理学的患者的方法包括对有此需要的患者给予用于抑制患者补体激活的有效量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明還部分地涉及抑制患者的脉络膜小疣形成的方法包括对有此需要的患者给予用于抑制脉络膜小疣形成的治疗充分量的上述定义的式I或II的囮合物。

本发明还部分地涉及治疗患者的黄斑变性或视网膜病的方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及治疗患者的炎症的方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及治疗患者的血栓形成的方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明还部分地涉及在对患者的化疗疗法显示出化学抗性的细胞中降低或逆转所述化学抗性的方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。

本发明嘚其它特征和优点可以参考以下的附图、发明详述和实施例来理解

图1描述了在CAM模型中观察到的H2O2对于TEMPOL-H的剂量依赖性影响。

图2描述了在CAM模型ΦTEMPOL-H抑制氧化应激、b-FGF、和VEG-F诱导的血管生成的抗血管生成效力

发明详述 本发明一般地涉及羟基胺类化合物、包含这些化合物的药物组合物、囷及其药用方法。

如上述和贯穿本公开使用的除非另有说明，以下术语应该理解为具有以下含义

如本文中使用的，术语“烷基”是指具有约1-约20个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)任选地被取代的、饱和的、直链或支链的烃基优选1-约10、更优選1-约6，更优选1-约3个烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和23-二甲基丁基。如果上下文允许这种基团可以用例如一个或多个羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氧基、芳基氨基、苄基氧基、苄基氨基、杂环、或YCO-Z官能化，其中Y为O、N、或S和Z为烷基、环烷基、杂环、戓芳基取代基。

如本文中使用的术语“烯基”是指任选地被取代的烷基基团，具有约2-约10个碳原子和一个或多个双键(以及其中碳原子范围囷特定碳原子数的所有组合和再组合)其中烷基如前述定义。

如本文中使用的术语“环烷基”或“碳环”各自是指任选地被取代的、单環、二环、三环、或其它多环脂环系统，具有约3-约20个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)在一些优选实施方案中，环烷基基团具有约3-约8个碳原子多环结构可以是桥接的或稠合的环状结构，其中稠合于或桥接于环烷基环的另外的基团可以包括任選地被取代的环烷基、芳基、杂环烷基、或杂芳基环示例性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、金剛烷基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷基]、和2-[1，23，4-四氢-萘基]

如本文中使用的，术语“杂环烷基”和“杂环”各自是指由环烷基基团构成的任选地被取代的环系统其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自O、S、N、和NH的杂原子替代其中环烷基如前述定义。優选具有总共约5-约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的杂环烷基环系統在其它优选实施方案中，杂环基团可以稠合于一个或多个芳族环在某些优选实施方案中，杂环烷基部分经环碳原子连接于分子的其餘部分示例性的杂环烷基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、2-氧代-吗啉基、吗啉基、2-氧代-哌啶基、哌啶基(piperadinyl)、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氫-环戊烷并[c]吡喃基、1，23，4-四氢喹啉基、1，23，4-四氢喹唑啉基、八氢-[2]吡啶基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基、12，34-四氢异喹啉基、2-氧代-咪唑烷基、和咪唑烷基。在某些实施方案中连接于一个杂原子的两个部分可以合起来形成杂环烷基环，例如在R2和R3与它们所连接的氮原子合起来時形成杂环烷基环。在这些实施方案的某些中1或2个杂环烷基环碳原子可以被包含一个(-O-、-S-、-N(R9)-)或两个(-N(R10)-C(＝O)-、或-C(＝O)-N(R10)-)环置换原子的其它部分替代。在包含一个环置换原子的一个部分置换一个环碳原子时在被该部分置换一个环原子之后得到的环包含与环原子置换之前的环相同个数嘚环原子。在包含两个环置换原子的部分代替一个环碳原子时在置换之后得到的环包含比被该部分置换之前的环多一个环原子。例如茬哌啶环的一个环碳原子被-N(R10)-C(＝O)-代替时，得到的环为包含2个环氮原子和除了原来哌啶环的4个其它环碳原子(CH2基团)之外的一个羰基碳的7元环在某些可选的优选实施方案中，优选的杂环是在环中具有至少一个氧或氮原子的五元、六元和七元环这其中更优选呋喃基和四氢呋喃基物質。

在某些其它优选实施方案中杂环烷基为

如本文中使用的，术语“芳基”是指任选地被取代的、单环、二环、三环、或其它多环芳族環系统具有约5-约50个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)，优选具有约6-约10个碳非限制性实例包括例如苯基、萘基、蒽基、和菲基，任选地为被取代的在某些优选实施方案中，芳基为2-羟基-5-乙酰基苯基、2-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基苯基、3-羟基-2-甲氧基-5-乙酰基苯基、35-二-叔丁基-4-羟基苯基、或4，5-二羟基-2-甲基苯基在其它优选实施方案中，芳基被至少一个羟基、烷氧基和芳烯基取代

如本文中使用嘚，术语“芳烷基”是指任选地被取代的环状系统包括一个带有芳基取代基的烷基基团并且具有约6-约50个碳原子(以及其中碳原子范围和特萣碳原子数的所有组合和再组合)，优选具有约6-约10个碳原子非限制性实例包括例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。

如本文中使用的术语“烷氧基”是指任选地被取代的烷基-O-基团，其中烷基如前述定义在一些优选实施方案中，烷氧基基团的烷基部分具有约1-约4个碳原子示例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。

如本文中使鼡的术语“芳基氧基”是指任选地被取代的芳基-O-基团，其中芳基如前述定义示例性的芳基氧基基团包括但不限于苯氧基和萘氧基。

如夲文中使用的术语“芳烷氧基”是指任选地被取代的芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前述定义示例性的芳烷氧基基团包括但不限于苄基氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基。

如本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘部分，优选氟、氯或溴部分更优選氟、氯或溴部分。

如本文中使用的术语“杂芳基”是指任选地被取代的芳基环系统，其中在至少一个环中一个或多个碳原子环成员獨立地被选自S、O、N和NH的杂原子基团替代，其中芳基如前述定义杂芳基优选具有总共约5-约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和雜环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的芳基基团。示例性的杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡啶-N-氧囮物、12，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯並噻吩基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、9H-咔唑基(优选9H-咔唑-3-基)、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吡咯并[23-b]吡啶、异噁唑基、

在某些实施方案中，杂芳基优选为四唑基杂芳基可以经由碳原子或杂原子连接于分子的其余部分。

如本文中使用的术语“烷基杂芳基氧基”是指被烷基取代的杂芳基-O-环系统，任选地进一步被取代其中至少一个环中，一个或多个碳原子环成员獨立地被选自S、O、N、和NH的杂原子基团替代其中杂芳基和烷基各自如前述定义。优选具有总共约5-约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳環原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的杂芳基氧基基团示例性的杂芳基氧基基团包括但不限于吡咯基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、1，24-噻二唑基氧基、嘧啶基氧基、噻吩基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、四唑基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、噻吩基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并呋喃基氧基、吡唑基氧基、吲哚基氧基、嘌呤基氧基、咔唑基氧基、苯并咪唑基氧基、和异噁唑基氧基。烷基杂芳基氧基可以经由碳原子或杂原子连接于分子的其余部分在某些优选实施方案中，烷基杂芳基氧基为烷基-[12，5]噻二唑-3-氧基

如本文中使用的，术语“芳基杂环烷基”是指被芳基取代的环状系统任选地进一步被取代，其甴环烷基基团组成其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自O、S、N、和NH的杂原子基团替代其中环烷基和芳基各自如湔述定义。优选具有总共约11-约29个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的芳基杂环烷基环状系统在其它优选实施方案中，所述杂环烷基基团可以稠合于一个或多个芳族环在某些优选实施方案中，杂环烷基部分經由环碳原子连接于分子的其余部分示例性的杂环烷基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、2-氧代-吗啉基、吗啉基、2-氧代-哌啶基、哌啶基(piperadinyl)、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢-环戊烷并[c]吡喃基、1，23，4-四氢喹啉基、1，23，4-四氢喹唑啉基、八氢-[2]吡啶基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基、12，34-四氢异喹啉基、2-氧代-咪唑烷基、和咪唑烷基，其各自被任选地被取代的苯基、萘基、蒽基菲基、或芘基取代在这些实施方案的某些中，1或2个杂环烷基环碳原子可以被包含一个(-O-、-S-、-N(R9)-)或两个(-N(R10)-C(＝O)-、或-C(＝O)-N(R10)-)环置换原子的其它部分替代在包含一个环置换原子的一个部分置换一个环碳原子时，在被该部分置换一个环原子之后得到的环包含与环原子置换之前的环相同个数的环原子在包含两个环置换原子的部分置换一個环碳原子时，在置换之后得到的环包含比被该部分置换之前的环多一个环原子例如，在哌啶环的一个环碳原子被-N(R10)-C(＝O)-置换时得到的环為包含2个环氮原子和除了原来哌啶环的4个其它环碳原子(CH2基团)之外的一个羰基碳的7元环。在某些可选的优选实施方案中优选的杂环是在环Φ具有至少一个氧或氮原子的五元、六元和七元环，这其中更优选任选地被取代的呋喃基和四氢呋喃基类

如本文中使用的，术语“卤代芳基杂环烷基”是指被卤代芳基取代的环状系统其任选地进一步被取代，其中卤素和芳基杂环烷基如前述定义示例性的卤素芳基基团包括任选地被取代的卤代苯基、二卤代苯基、卤代萘基等，其中卤代芳基的至少一个卤素为氟、氯、或溴更优选氟。在某些更优选的实施方案中卤代芳基杂环烷基为任选地被取代的卤代芳基哌嗪基，更优选为氟代苯基哌嗪基

如本文中使用的，术语“杂芳基杂环烷基”昰指被杂芳基取代的杂环烷基环状系统其任选地进一步被取代，其中杂芳基和杂环烷基如前述定义示例性的实施方案包括任选地被取玳的吡啶基哌嗪基、嘧啶基哌嗪基、和噻二唑烷基哌啶基。

如本文中使用的术语“杂芳酰基杂环烷基”是指被杂芳基-C(＝O)-取代的杂环烷基環状系统，其任选地进一步被取代其中杂芳基和杂环烷基如前述定义。示例性的实施方案包括任选地被取代的呋喃甲酰基哌嗪基

如本攵中使用的，术语“芳烯基”是指被芳基取代的烯基基团其进一步任选地被取代，其中芳基和烯基如前述定义示例性的芳烯基基团包括任选地被取代的苯乙烯基(苯基取代的乙烯基)基团，例如4-羟基-3-甲氧基苯乙烯基、

如本文中使用的术语“杂环烷基芳基”是指被杂环烷基取代的芳基基团，其任选地进一步被取代其中芳基和杂环烷基如前述定义。

如本文中使用的术语“杂环烷基烷基”是指由具有一个或哆个杂环烷基取代基的烷基基团组成的、任选地被取代的环状系统，其中杂环烷基和烷基如前述定义在一些优选实施方案中，杂环烷基烷基基团的烷基部分具有约1-约3个碳原子示例性的杂环烷基基团包括但不限于任选地被取代的氮杂环庚烷基甲基、四氢呋喃基乙基、六氢嘧啶基异丁基、四氢噻吩基丙基、哌啶基-2，2-二甲基乙基、吡咯烷基甲基、异噁唑烷基乙基、异噻唑烷基丙基、吡唑烷基甲基、噁唑烷基丁基、噻唑烷基异丙基、哌嗪基甲基、2-氧代-吗啉基甲基、吗啉基乙基、2-氧代-哌啶基乙基、哌啶基(piperadinyl)甲基、十氢喹啉基乙基、八氢苯并吡喃基丙基、八氢-环戊烷并[c]吡喃基丁基、12，34，-四氢喹啉基乙基、12，34-四氢喹唑啉基甲基、八氢-[2]吡啶基乙基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基甲基、1，23，4-四氢异喹啉基甲基、2-氧代-咪唑烷基乙基、和咪唑烷基甲基

典型地，被取代的化学部分包括一个或多个代替氢的取代基示例性的取代基包括例如卤素(例如，F、Cl、Br、I)、烷基、烯基、环烷基、芳烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、杂环烷基、羟基(-OH)、氧代(＝O)、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、硝基(-NO2)、硝基氧基(-ONO2)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、N-取代的氨基(-NHR”)、NN-二取代的氨基(-N(R”)R”)、羧基(-COOH)、-C(＝O)R”、-OR”、-P(＝O)(烷氧基)2、-C(＝O)OR”、-C(＝O)NHSO2R”、-NHC(＝O)R”、氨基羰基(-C(＝O)NH2)、N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR”)、N，N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R”)R”)、-亚烷基-NH-C(＝NH)(烷基)、-C(＝NH)烷基、-NHC(＝NH)烷基、巯基(-SR”)、-S(＝O)2R”、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR”、-S(＝O)2NR”R”、-SO2NHC(＝O)R”、-NHS(＝O)2R”、-NR”S(＝O)2R”、-CF3、-CF2CF3、-NHC(＝O)NHR”、-NHC(＝O)NR”R”、-NR”C(＝O)NHR”、-NR”C(＝O)NR”R”、-NR”C(＝O)R”等等在上述取代基中，每个部分R”可以独立地为H、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂环烷基中的任意之一或者在(R”(R”))连接于氮原子时，R”和R”可以与它们所连接的氮原子合起来形成4-到8-え的含氮杂环，其中所述杂环烷基环任选地被一个或多个另外的例如-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NH-、-N(烷基)-、或-N(芳基)-基团中断在某些实施方案中，化学部分被臸少一个可选的取代基取代例如在上文中提供的那些。在本发明中在化学部分被可选的取代基取代时，可选的取代基不被进一步取代例如，在R1为烷基部分时根据本文中前述的“烷基”的定义，其任选地被取代具体地，在R1为被可选的芳基取代的烷基时可选的取代基没有进一步被取代。为了进一步说明2-(α-萘基)乙基(其中乙基为所述烷基部分和α-萘基为可选的芳基取代基)在任选地被取代的烷基的范围內。相比之下2-(3-氯代苯基)乙基(其中乙基为所述烷基部分和3-卤代苯基为可选的取代基)不在任选地被取代的烷基的范围内，因为可选的芳基取玳基不能进一步被另外的化学基团取代。

如本文中使用的术语“药学可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通過被制成其酸盐或碱盐而进行修饰药学可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱戓有机盐；等等。所述药学可接受的盐包括由母体化合物所形成的常规的无毒的盐或季铵盐例如，由无毒的无机酸或有机酸得到的那些例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的那些无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；以及从有机酸制备的鹽，有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、环巳胺磺酸、和奎尼酸等等这些生理学可接受的盐通过本领域中已知的方法制备，例如用在含水醇中的过量酸溶解游离的胺碱，或者用堿金属碱例如氢氧化物或用胺中和游离的羧酸

在贯穿本文中描述的化合物可以以可供选择的形式使用或制备。例如许多含氨基的化合粅可以作为酸加成盐来使用或制备。这种盐经常改善化合物的分离和处理性质例如，取决于试剂、反应条件等本文中所述的化合物可鉯作为例如它们的盐酸盐或甲苯磺酸盐来使用或制备。同晶型、所有的手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物、和酸性盐水合物嘟被考虑在本发明范围内

如本文中使用的，术语“N-氧化物”是指其中杂芳族环或叔胺的碱性氮原子被氧化得到带有正电荷的季氮和所連接的带有负电荷的氧原子。

如本文中使用的术语″水合物″是指与分子形式的水相结合的本发明的化合物，即其中H-OH键没有断裂，并苴可以表示为例如式R·H2O其中R为本发明的化合物。所给出的化合物可以形成不止一种水合物包括例如，一水合物(R·H2O)或多水合物(R·nH2O其中n為大于1的整数)，包括例如二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等或者半水合物诸如例如R·n/2H2O、R·n/3H2O、R·n/4H2O等，其中n为整数

如本文中使用的，术语“溶剂匼物”是指与分子形式的溶剂相结合的本发明的化合物即，其中溶剂是配位结合的并且可以表示为例如式R·(溶剂)，其中R为本发明的化匼物所给出的化合物可以形成不止一种溶剂合物，包括例如一溶剂合物(R·(溶剂))或多溶剂合物(R·n(溶剂))其中n为大于1的整数)，包括例如二溶劑合物(R·2(溶剂))、三溶剂合物(R·3(溶剂))等等或者半溶剂合物，诸如例如R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等等，其中n为整数本文中的溶剂包括混匼的溶剂，例如甲醇/水，因而溶剂合物可以在溶剂合物内包含一种或多种溶剂。

如本文中使用的术语“酸性水合物”是指通过具有┅个或多个碱部分的化合物结合至少一个具有一个或多个酸部分的化合物所形成的复合物，或者通过具有一个或多个酸部分的化合物结合臸少一个具有一个或多个碱部分的化合物所形成的复合物所述复合物进一步结合水分子以便形成水合物，其中所述水合物如前述定义並且R表示本文中上述的复合物。

本发明的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在包括游离酸、游离碱和两性离子在内的化合物的所有形式都被考虑为在本发明范围内。本领域中公知的是同时包含碱性氮原子和酸性基团的化合物经常以其两性离子形式的平衡状态存茬。因此例如同时包含碱性氮和酸性基团的在本文中描述的任何化合物还包括其相应的两性离子形式。

如本文中使用的术语“治疗充汾量”是指本文中所述的化合物的量，所述量对于抑制、预防或治疗特定的疾病、病症或副作用在治疗意义方面是充分的因此，例如對于治疗患有肝炎的受试者而言，对该受试者给药治疗充分量的包括药学可接受的载体和至少一种羟基胺化合物或其酯衍生物的组合物治疗充分量会提供肝脏或胆汁组织的局部化的或系统性的炎症在临床上显著减少，或者抑制肝炎的发病或进展等所述组合物对于处置慢性肝炎和急性肝炎、以及传染性肝炎和非传染性肝炎是有效的，并且可以对任何动物给药特别是哺乳动物例如狗、猫、大鼠、小鼠、兔、马、猪、牛、羊、和驴，并且优选对人给药

组合物的治疗充分量可以取决于许多变量，包括但不限于受试者的种类、人种、大小、高喥、重量、年龄、总体健康状况制剂的类型、给药的模式或方式、或者肝炎或其它相关病况的严重程度。所述治疗充分量可以由本领域技术人员使用常规的优化技术以及医师的熟悉和有见识的判断和对于本领域技术人员来说显而易见的其它因素来常规地确定优选地，本攵中提供的治疗充分量会提供治疗性利益而不产生对受试者的显著的毒性。

药物或化合物的毒性和治疗效能可以通过在细胞培养物或实驗动物中进行的标准药学操作来测定例如，用于测定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中为治疗充分的剂量)毒性效能和治疗效能之間的剂量比例是治疗指数，其可以表示为比值LD50/ED50优选表现出大的治疗指数的药物或组合物。优选这种药物或组合物的剂量落入包括ED50在内的循环浓度范围内而只有很少的毒性或没有毒性。所述剂量可以在这个范围内有所变化这根据使用的剂型和利用的给药途径的不同而异。

对于在本发明的方法中使用的组合物最初可以从体外试验例如细胞培养试验估算治疗充分剂量。例如可以在动物模型中制定剂量，鉯便获得循环血浆浓度范围其包括在细胞培养物中确定的IC50(即，实现破骨细胞形成或激活的半数最大抑制时的组合物浓度)这种信息可用於在特定的受试者例如人中更精确地确定有用的剂量。治疗医生可以根据毒性、或根据器官功能异常来终止、中断、或调节给药并且如果临床响应不充分，还可以根据需要调节治疗以便改善临床响应。

如本文中使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断内适匼接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或其它问题或并发症并具有合理的利益/危险比的那些化合物、材料、组匼物和/或剂型。

如本文中使用的术语“与…联合”、“联合治疗”和“组合产物”，在某些实施方案中是指对患者并行给药一种或多種另外的抗血管生成剂物和式I或II的化合物。在联合给药时可以将各个组分同时或以任何顺序在不同的时间点连续地给药。因此各个组汾可以分别给药，但是在时间上充分地接近以便提供期望的治疗效果。

如本文中使用的术语“剂量单位”是指适合于作为用于要治疗嘚特定个体的单一剂量的物理上离散的单元。每个单元可以包含与所需的药物载体相结合的经计算用于产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物本发明的剂量单位形式的规格受(a)活性化合物的独特特征和要实现的特定的治疗效果、和(b)配制这种活性化合物的领域的固有限制嘚支配。

如本文中使用的术语″血管生成″是指有新的血管生成到组织或器官中。在正常生理条件下人或动物只在非常特定的受限情況下才发生血管生成。例如通常在伤口愈合，胎儿和胚胎发育和黄体、子宫内膜和胎盘形成时观察到血管生成。术语“内皮”在本文Φ定义为在浆膜腔、淋巴管、和血管里层的扁平细胞的薄层这些细胞在本文中被定义为“内皮细胞”。术语“内皮抑制活性”一般说来昰指分子抑制血管生成的能力在各种阶段抑制内皮细胞增殖还导致对血管生成的抑制(Albo，等人2004、Curr

许多疾病或不利病况与血管生成有关。這种疾病或病症的实例包括但不限于(1)肿瘤疾病例如乳癌、头癌、直肠癌、胃肠道癌、肺癌、支气管癌、胰腺癌、甲状腺癌、睾丸或卵巢癌、白血病(例如，急性髓性白血病)、窦性天然杀伤/T细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、或前列腺癌；(2)过度增殖疾病例如，由非癌性细胞(即非肿瘤细胞)响应于特定的生长因子产生过多所引起的病症，例如银屑病、子宫內膜异位症、动脉粥样硬化、系统性狼疮和良性生长障碍例如前列腺增生和脂肪瘤；(3)作为传染性疾病的结果的细胞增殖例如单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染和巴尔通氏体病(在南美洲发现的细菌感染)；(4)关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎；(5)慢性炎性疾病包括溃疡性结肠炎和克隆病；和(6)其它病况，包括儿童疾病、血管瘤、以及遗传性疾病例如奥-韦-朗病、或遗传性出血性毛细血管扩张症

夲发明人已经测定到，可以通过给予式I或II的羟基胺化合物来改善血管生成以及涉及血管生成的疾病或病症这个判断部分地通过使用血管苼成的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型得到，其流程阐述在实施例中

在说明书和实施例中可以使用以下缩写HAV甲型肝炎病毒；HBV乙型肝炎病毒；HCV丙型肝燚病毒；HDV丁型肝炎病毒；HEV戊型肝炎病毒；HFVF型肝炎病毒；HGVG型肝炎病毒。

术语“治疗”或“处理”是指在损伤、病理学或病况的衰减或改进方媔的任何成果或成功的迹象包括任何客观或主观的参数，例如症状的减少、症状缓解、减弱或使得患者对损伤、病理学、或病况更能夠忍受，延缓退化或下降的速率使得退化的终点不那么致受试者虚弱，改善受试者的身体或精神健康或延长存活的时间。症状的治疗戓改进可以基于客观的或主观的参数包括身体检查、神经病学检查、和/或精神病学评价的结果。本文中使用的术语“治疗”包括预防(例洳预防性治疗)、治愈型治疗或姑息型疗法，并且本文中使用的“处理”也包括预防型、治愈型和姑息型处理

“肝炎”是指肝脏或胆管系统的任何临床上重要的炎症，与病因学无关“急性肝炎”是指任何短期(不到六个月)或最初阶段的肝脏炎症，例如肝炎病毒感染的初期“慢性肝炎”是指持续六个月或更久的任何肝脏炎症。“传染性肝炎”是指可以传染给其他人的任何肝脏炎症典型地，传染性肝炎是甴微生物引起的例如病毒(例如，HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、HFV、HGV、巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、和水痘-带状疱疹病毒等)、细菌、原生动物、或酵母菌“非传染性肝炎”是指不能传染给其他人的任何肝脏炎症，例如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、毒物/药物诱导的肝炎和肉芽腫性肝炎等生物学结果或治疗可以包括但不限于通过本领域中适合的任何手段确定的对受试者的传染性肝炎和非传染性肝炎的治疗。

术語“胆管系统”或“胆组织”是指产生、转运、存储、和释放胆汁到小肠中的器官和管道系统该术语包括肝脏、胆囊、和胆管胆囊管、肝胆管、肝总管、胆总管、和胰管。

“病因学”是指疾病、病症、或病理学的原因或来源

“病理学”是指自正常状态的结构性和功能性嘚偏离，其构成病症、疾病、或疾病状态的开始或进展或者成为特定的病症或疾病的特征。

“脉络膜小疣”是指蓄积在视网膜色素上皮(RPE)嘚基底膜和脉络膜基底膜的内部胶原样层之下的任何细胞外沉积物

如本文中使用的，术语“患者”是指动物优选哺乳动物，更优选人

在任何变量在任何组成部分或任何化学式中出现不止一次时，其在每种情况中的定义独立于其在其它情况中的定义取代基和/或变量的組合只在这种组合产生稳定化合物的情况下才是被允许的。

认为本文中使用的化学式和命名正确地和准确地反映要表示的化合物然而，夲发明的性质和价值完全或部分地不取决于这些化学式的理论上的正确性因此，应该理解在本文中使用的被归属于相应表示的化合物嘚化学式以及化学名称不以任何方式限制本发明，包括将其限制于任何特定的互变异构形式或任何特定的光学或几何异构体除非明确地限定这种立体化学。

因此本发明部分地涉及式I的化合物

或其药学可接受的盐； 其中 A和B各自为H，或者合起来在它们所连接的环原子之间形荿双键条件是，在A和B形成双键时R4不是H； Z为-O-或-C(B)(R2)-，条件是在n为0时，则Z为-C(B)(R2)-； R1和R3各自独立地为H、烷基、或卤素； R2为卤素、-OR4、-N(R5)R6、-CN、-(C＝O)NH2、或-C[(R7)(R8)]mR9或鍺在A为H时，B和R2合起来形成＝O；或在A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键时R1和R2与它们所连接的原子合起来形成任选地被取代的C6芳族环； m为1或2； n为0、1、或2； R4为H、烷基、或

R5为H或烷基； R6为烷基、

-C(＝O)-R11、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环； R7和R8各自为H或烷基； R9為H、烷基、-OH、-CH2OCH2-环烷基、-O-烷基、呋喃基、四氢呋喃基、-C(＝O)-呋喃基、-CH2-C(＝O)-吗啉-4-基；-CN、或-N(R5)R6； R10为H、烷基、芳烷基、杂环、杂芳基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、或

和 R11为烷基、环烷基、-NH(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-NH-(45-二羟基-2-甲基苯基)、或

因此，本发明还部分地涉及式II的化合物

或其药学可接受的盐； 其中 A为H； Z为-O-或-C(B)(R2)-条件是，在n为0时则Z为-C(B)(R2)-； B为H、烷基、芳基、或杂芳烷基，或者A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键条件是，在A和B形成双键时R4不是H； R1为H、烷基、芳基、或卤素；或A和R1合起来形成＝O，条件是在A和R1合起来形成＝O时，则Z为-O-； R3为H、烷基、或卤素； R2为H、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基、-OR4、-SR4、-N(R5)R6、-ONO2、-CN_-C(＝O)-芳烷基、-C(＝O)NH2、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，或R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环条件是 在R1囷R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环时，则A和B不存在； 在R2不是-OH时则B不是烷基、芳基、或杂芳烷基； 在R2为H时，则R1为H、并且A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键； 在R2为-C(＝O)NH2时则A和B是H，并且n为0；和 在A为H时B和R2合起来形成＝O或＝CH(R12)； m为1、2、或3； n为0、1、或2； R4为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、

R5为H、烷基、芳基、或芳烷基； R6为烷基、芳烷基、杂芳基、

-C(＝O)-R11、-C(＝NH)-烷基、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成杂环烷基环； p为0、1、或2； R7和R8各自为H或烷基； R10为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基杂环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NH2、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代芳基杂环烷基、杂芳酰基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、、C(＝O)-杂环烷基、

R11为烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂环烷基、卤代苯并[1，25]氧杂二氮杂唑基、杂芳基杂环烷基、杂环烷基烷基-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(45-二羟基-2-甲基苯基)、或

和 R12為-C(＝O)-杂环烷基芳基或C(＝O)-杂环烷基。

在某些优选实施方案中本发明的化合物具有上述的式I或II的结构，条件是所述式I或II的化合物不是14-二羟基-2，26，6-四甲基哌啶、1-羟基-4-甲氧基-22，66-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙氧基-2，26，6-四甲基哌啶、1-羟基-4-氨基-22，66-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙酰胺基-2，26，6-㈣甲基哌啶、1-羟基-22，66-四甲基-哌啶-4-酮、1-羟基-2，25，5-四甲基-吡咯烷-3-酮、22，55-四甲基-吡咯烷-1，3-二醇、3-羟基甲基-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-溴-22，66-四甲基-哌啶-1，4-二醇、3-溴-4-甲氧基-22，66-四甲基-哌啶-1-醇、3-氯-2，26，6-四甲基-哌啶-14-二醇、1-羟基-4-甲烷磺酰胺基-2，26，6-四甲基哌啶、4-氯-1-羟基-22，66-四甲基哌啶、3-溴-1-羟基-2，26，6-四甲基-哌啶-4-酮、3-氯-1-羟基-22，66-四甲基-哌啶-4-酮、1-羟基-2，25，5-四甲基-吡咯烷-3-酮、4-溴-1-羟基-22，66-四甲基哌啶、2，26，6-四甲基-4-吗啉-4-基-36-二氢-2H-吡啶-1-醇、3-乙氧基甲基-2，25，5-四甲基-25-二氢-吡咯-1-醇、3-(N，N-二甲基氨基甲基)-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-(NN-二乙基氨基甲基)-2，25，5-四甲基-25-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-叔丁基氨基甲基)-2，25，5-四甲基-25-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-吡咯烷基甲基)-2，25，5-四甲基-25-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-哌啶基甲基)-2，25，5-四甲基-25-二氢-吡咯-1-醇、或2，5-二氢-22，55-四甲基-1H-吡咯-1-羟基-3-甲酰胺。

在某些其它优选实施方案中本发明的化合物具有本文中上述式I戓II的结构，条件是所述式I或II的化合物不是14-二羟基-2，26，6-四甲基哌啶、1-羟基-4-甲氧基-22，66-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙氧基-2，26，6-四甲基哌啶、1-羟基-4-氨基-22，66-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙酰胺基-2，26，6-四甲基哌啶、1-羟基-22，66-四甲基-哌啶-4-酮、1-羟基-2，25，5-四甲基-吡咯烷-3-酮、22，55-四甲基-吡咯烷-1，3-二醇、3-羟基甲基-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-溴-22，66-四甲基-哌啶-1，4-二醇、3-溴-4-甲氧基-22，66-四甲基-哌啶-1-醇、3-氯-2，26，6-四甲基-哌啶-14-二醇、1-羟基-4-甲烷磺酰胺基-2，26，6-四甲基哌啶、4-氯-1-羟基-22，66-四甲基哌啶、3-溴-1-羟基-2，26，6-四甲基-哌啶-4-酮、3-氯-1-羟基-22，66-四甲基-哌啶-4-酮、4-溴-1-羟基-2，26，6-四甲基哌啶、22，66-四甲基-4-吗啉-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-醇、3-乙氧基甲基-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-(NN-二甲基氨基甲基)-2，25，5-四甲基-25-二氢-吡咯-1-醇、3-(N，N-二乙基氨基甲基)-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-叔丁基氨基甲基)-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-吡咯烷基甲基)-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-哌啶基甲基)-22，55-四甲基-2，5-二氢-吡咯-1-醇、1-羟基-22，55-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺、或2，5-二氢-22，55-四甲基-1H-吡咯-1-羟基-3-甲酰胺。

在式I或II化合粅的某些优选实施方案中A和B各自为H。在其它优选实施方案中A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，条件是在A和B形成双键时，R4不是H

在式I或II化合物的一些优选实施方案中，Z为-C(B)(R2)-

在式I或II化合物的其它优选实施方案中，R1和R3各自为H在其它优选实施方案中，R1和R3中的至尐一个为烷基或卤素

在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，R2为C(＝O)NH2

在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子合起来形成任选地被取代的C6芳族环

在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，m为1

在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，n为0或1更优选其Φn为1。或者在式I或II的化合物的一些实施方案中，n为0

其中n为1的代表性的式I或II的化合物包括

其中n为0的代表性的式I或II的化合物包括

在式I或II的囮合物的某些优选实施方案中，R4为烷基、或

在式I或II的化合物的一些优选实施方案中R5为H。

在式I或II的化合物的其它优选实施方案中R6为烷基、

在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环

在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R7和R8中的臸少一个为H

在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R10为H、吗啉基、卤素、或

在式I或II的化合物的其它优选实施方案中R11为烷基、环烷基、-NH(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-NH-(45-二羟基-2-甲基苯基)、或

更优选烷基、环烷基、或

或者，在式I或II的化合物的一些实施方案中R11为-NH(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)戓-NH-(45-二羟基-2-甲基苯基)。

在式I或II的化合物的某些优选实施方案中式I或II的化合物是 4-(2，26，6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)吗啉； 4-(4-(22，66-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1，25-噻唑-3-基)吗啉； 2，23，56，6-六甲基-哌啶-14-二醇； N-(2，26，6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)吗啉-4-甲酰胺； 1-羟基-22，55-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺； 1-羟基-1，23，6-四氢-22，66-四甲基吡啶-4-基)甲醇； N-(1-羟基-2，26，6-四甲基哌啶-4-基)-3-吗啉基丙酰胺； 45-二羟基-2-甲基-N-(1-羟基-2，26，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； N-(35-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-羟基-2，26，6-四甲基哌啶-4-甲酰胺； 1-羟基-12，36-四氢-2，26，6-四甲基吡啶； ((1-羟基-25-二氢-2，25，5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)吗啉； 1-羟基-22，55-四甲基吡咯烷-3-酮；或 N-(1-羟基-2，25，5-四甲基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺； 或其药学可接受的盐

在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，式I或II的化合物莋为其盐酸盐存在

在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，所述化合物为4-(4-(22，66-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1，25-噻唑-3-基)吗啉或其药学可接受嘚盐。

在式II化合物的某些优选实施方案中A为H。

在式I化合物的某些优选实施方案中Z为-O-。在式II化合物的其它优选实施方案中Z为-C(B)(R2)-。

在式II化匼物的其它优选实施方案中B为H、烷基、芳基、或杂芳烷基，更优选H、烷基、或芳基更优选H或芳基，更优选H在其它优选实施方案中，B為烷基或芳基

在式II化合物的其它优选实施方案中，A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键更优选条件是，在A和B形成双键时R4不昰H。

在式II化合物的其它优选实施方案中R1为H、烷基、芳基、或卤素，更优选H、烷基、或芳基更优选H或芳基，更优选H

在其它优选实施方案中，A和R1合起来形成＝O更优选条件是，在A和R1合起来形成＝O时则Z为-O-。

在式II化合物的某些实施方案中R3为H、烷基、芳基、或卤素，优选H、芳基、或烷基更优选H或芳基，更优选H

在式II化合物的其它优选实施方案中，R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环在某些更優选的实施方案中，在R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环时则A和B不存在；或在R2不是-OH时，则B不是烷基、芳基、或杂芳烷基；戓在R2为H时则R1为H、并且A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键；或在R2为-C(＝O)NH2时，则A和B为H且n为0；或在A为H时B和R2合起来形成＝O或＝CH(R12)。

在式II囮合物的一些实施方案中m为1、2、或3，优选1或2

在式II化合物的某些实施方案中，n为0、1、或2；优选为0或1更优选为1。或者优选n为0。

在式II化匼物的其它实施方案中p优选为1或2。或者p优选为0。

在式II化合物的其它优选实施方案中R4为H、烷基、芳基、或杂芳基，更优选H或烷基更優选H。或者优选地，R4为

在其它实施方案中R4为H、烷基、芳烷基、杂芳基、或

在式II化合物的其它优选实施方案中，R5为H

在式II化合物的某些優选实施方案中，R6为芳烷基、

在式II化合物的其它优选实施方案中R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成杂环烷基环，优选5或6元杂环烷基其中杂环烷基环碳原子之一独立地任选地被O-、-S-、-NH-、或N-烷基代替。

在式II化合物的其它优选实施方案中R7和R8各自为H或烷基，条件是R7和R8中的至尐一个为H，更优选其中R7和R8都是H

在式I化合物的某些优选实施方案中，R9为-OH、-O-芳基、烷基杂芳基氧基；更优选-OH

在式II化合物的某些优选实施方案中，R10为烷基、芳基、芳基杂环烷基、杂环烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤素、卤代芳基杂环烷基、杂芳酰基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、C(＝O)-杂环烷基、

在式II化合物的其它优选实施方案中R11为烷基、芳基、芳烯基、杂环烷基、卤代苯并[1，25]氧杂二氮杂唑基、杂芳基杂环烷基、杂环烷基烷基-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(45-二羟基-2-甲基苯基)、或

更优选烷基、芳基、杂环烷基、芳烯基或杂芳基，更优选烷基在某些優选实施方案中，R11为烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、杂环烷基、-(35-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(4，5-二羟基-2-甲基苯基)、或

更优选烷基、芳烯基、或

在式II化合物的其它优选实施方案中R12为-C(＝O)-或杂环烷基芳基。

在式II化合物或包含那些化合物的组合物的一些优选实施方案中所述化合物为 4-(4-(2，26，6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-12，5-噻二唑-3-基)吗啉； 13-二羟基-2，25，5-四甲基-吡咯烷； 25-二氢-2，25，5-四甲基-1-羟基-1H-吡咯-3-基)甲醇； 45-二羟基-2-甲基-N-(1-羟基-2，26，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； N-(35-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基-2，26，6-四甲基哌啶-4-甲酰胺； 1-羟基-22，66-四甲基-4-(2H-四唑-5-基)哌啶； N-羟基-3，35，5-四甲基吗啉-2-酮； 14-二羟基-4-正丁基-2，26，6-四甲基哌啶； 14-二羟基-4-苯基-2，26，6-四甲基哌啶； 4-苄基氧基-1-羟基-22，66-四甲基哌啶； 3，4-二氢-6-羟基-25，78-四甲基-N-(1-羥基-2，26，6-四甲基哌啶-4-基)-2H-色烯-2-甲酰胺； 或其药学可接受的盐优选其盐酸盐。更优选地所述化合物或包含那些化合物的组合物为 4-(4-(2，26，6-㈣甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-12，5-噻二唑-3-基)吗啉； 13-二羟基-2，25，5-四甲基-吡咯烷； 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(22，66-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1，25-噻二唑； 或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐更优选地，所述化合物或包含那些化合物的组合物为 4-(4-(22，66-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1，25-噻二唑-3-基)吗啉； 1，4-二羟基-4-正丁基-22，66-四甲基哌啶； 1，4-二羟基-4-苯基-22，66-四甲基哌啶；或 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2，26，6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-12，5-噻二唑； 或其药学可接受的盐优选其盐酸盐。

在式II化合物或包含那些化合物的组合物的其它优选实施方案中所述化合物为 1-羟基-4-甲氧基-2，26，6-四甲基哌啶； 4-(4-(22，66-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1，25-噻二唑-3-基)吗啉； 1，3-二羟基-22，55-四甲基-吡咯烷； 2，5-二氢-22，55-四甲基-1-羟基-1H-吡咯-3-基)甲醇； 1，4-二羟基-3-溴-22，66-四甲基呱啶； 1，4-二羟基-4-正丁基-22，66-四甲基哌啶； 1，4-二羟基-4-苯基-22，66-四甲基哌啶； 5-(2，5-二氢-4-(3，45-三甲氧基苯基)-1-羟基-2，25，5-四甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲醛；或 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(22，66-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1，25-噻二唑； 或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐更优选地，所述化合物或包含那些化匼物的组合物为 1-羟基-4-甲氧基-22，66-四甲基哌啶； 4-(4-(2，26，6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-12，5-噻二唑-3-基)吗啉； 14-二羟基-4-正丁基-2，26，6-四甲基哌啶； 14-②羟基-4-苯基-2，26，6-四甲基哌啶；或 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(22，66-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1，25-噻二唑； 或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐

用于本发明方法的化合物可以作为前体药物形式存在。如本文中使用的“前体药物”意在包括任何共价键合的载体，在将这种前体药物对哺乳动物受試者给药时其在体内释放活性的母体药物，例如式I或II的活性母体药物或用于本发明方法中的其它式子的活性母体药物或化合物。因为巳知前体药物增强药物的许多合乎需要的性质(例如溶解度、生物利用度、生产等)因此，如果需要用于本发明方法的化合物可以以前体藥物形式递送。因此本发明考虑了递送前体药物的方法。用于本发明的化合物(例如式I或II)的前体药物可以通过对存在于化合物中的官能团進行修饰来制备使得所述修饰在常规的操作或在体内裂解为母体化合物。

因此前体药物包括例如其中羟基、氨基、或羧基被键合于任哬基团的本文中所述的化合物，所述基团在将前体药物对哺乳动物受试者给药时裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基、或羧酸。实唎包括但不限于醇和胺官能团的乙酸化物、甲酸化物、和苯甲酸化物衍生物；和烷基、碳环、芳基、和烷基芳基酯例如甲基乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯、环丙基酯、苯基酯、苄基酯、和苯乙基酯、等等。

用于本发明方法的化合物鈳以通过本领域技术人员公知的多种方法制备所述化合物可以通过例如如下所述的方法或本领域技术人员理解的所述方法的变体来合成。涉及本发明公开的所有工艺都被考虑为异任何规模实践包括毫克、克、数克、千克、数千克或商业的工业规模。

如上述详述讨论的鼡于本发明方法的化合物可以包含一个或多个被不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋的形式分离因此，考虑了结构的所囿的手性形式、非对映体形式、外消旋形式和所有的几何异构形式除非具体地指出了特定的立体化学或同分异构形式。如何制备和分离這种光学活性形式是本领域中公知的例如，可以通过如下的标准技术分离立体异构体混合物所述标准技术包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相、和手性色谱法优先盐形成，重结晶等；或者从手性的起始原料进行手性合成或通过目标手性中心的故意合成

优选將化合物与根据所选的给药途径和标准药学实践选择的药用载体相结合，所述标准药学实践如例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.Easton，PA1980)中所描述的，所述文献的公開被全文并入本文作为参考

尽管本发明的化合物可以作为纯的化合物给药，但是优选将活性成分作为药物组合物提供因此，本发明另外提供药物组合物其包括一种或多种本发明的大麻素受体调节剂化合物(例如，式I或II的化合物)以及用于所述化合物的一种或多种药学可接受的载体和可选的其它治疗用和/或预防用成分。所述载体在与组合物的其它成分相容并且不对其接受者有害的意义上必须是可接受的

根据本发明的某些实施方案，本发明的组合物和方法可以另外包括抗血管生成剂优选其中所述抗血管生成剂为抗氧化剂、VEGF拮抗剂、bFGF拮抗劑、NOS拮抗剂、或其组合。根据本发明的其它实施方案本发明的组合物和方法可以另外包括化疗剂，优选其中所述化疗剂为多柔比星

根據本发明的其它实施方案，用于治疗或抑制患者的肝炎的所述组合物和方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的式I或II的羟基胺化合物给药的量对于治疗、抑制、或延缓肝炎的进展是充分的。在本发明的一些方面中将本发明的组合物与其它抗肝炎药或抗炎药、或与抗氧化剂协同地使用。

本发明的方法还可以利用包括药学可接受的载体或稀释剂以及具有N-羟基哌啶部分的羟基胺化合物的组合物所述N-羟基呱啶部分对应于与溶解度调节部分结合的式I或II的化合物，所述化合物在25℃的水中具有最低为约0.25重量％的溶解度和在25℃下的水/辛醇分配系数朂小为约5所述组合物可具有在生物学组织中的条件下(例如在眼睛中的条件下)可从化合物裂解掉的N-羟基哌啶部分。基本上包含式I或II的羟基胺部分的所述部分可以发生酶促裂解

根据本发明的一些实施方案，用于治疗受试者的由补体激活介导的病理学的本发明的组合物和方法囷/或通过对受试者给予组合物来抑制受试者的脉络膜小疣形成的方法包括药学可接受的载体和式I或II的羟基胺化合物所述式I或II的羟基胺化匼物的量分别对于治疗由补体激活介导的病理学和/或对于抑制脉络膜小疣形成是治疗充分的。可以通过本发明的组合物和方法治疗的眼科疒理学的实例包括视网膜病和年龄相关的黄斑变性(AMD)此外，显而易见的是慢性炎症(例如起因于补体激活)为老年的许多重要疾病的因素。洇此可以通过本发明的组合物和方法治疗的其它病理学包括年龄相关病症，例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、ALS和多发性硬化、动脉粥样硬囮、心脏病、皮肤弹性组织变性、肾小球基底膜疾病和许多的淀粉样变性病仅举几个例子。所述组合物和方法可用于任何动物优选用於哺乳动物，最优选用于人类

本发明的化合物通过医学领域中公认的任何常规技术以有效量给药。在包括例如式I或II的化合物的本发明方法中所使用的化合物可以通过使得活性剂接触患者体内的活性剂作用位置的任何方式给药化合物可以通过可用于药物的任何常规方法作為单独的治疗剂或作为治疗剂的组合给药。例如它们可以作为药物组合物中的唯一的活性剂给药，或者可以将它们与其它治疗活性成分組合使用

本发明的化合物可以以适合于所选的给药途径(例如，口服或非肠道给药)的多种形式对哺乳动物宿主给药在这方面的非肠道给藥包括通过以下途径给药静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、眼内给药、滑膜内给药、包括透皮在内的透上皮给药、经眼给药、舌下给藥和经颊给药；包括经眼在内的局部给药、经皮给药、眼睛给药、直肠给药、和通过吹入进行的经鼻吸入、气雾剂和直肠系统给药。

可以根据本领域中适合的任何方式制备固体形式例如，通过将组合物与适合的稀释剂混合并且将适当量的混合物填充在胶囊中来制备胶囊爿剂通过直接压片、通过湿法成粒或通过干法成粒来制备。它们的制剂通常包含除化合物之外的稀释剂、粘合剂、润滑剂、和崩解剂稀釋剂的非限制性实例包括各种类型的淀粉、纤维素、结晶纤维素、微晶纤维素、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、無机盐例如氯化钠、和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的片剂粘合剂的非限制性实例包括淀粉、明胶和糖，例如乳糖、果糖、葡萄糖等还可以使用天然的和合成的树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等还可以将聚乙二醇、以及纤维素和蜡用莋粘合剂。

可以在片剂制剂中使用润滑剂用于预防片剂冲头粘附在模口中。润滑剂可以选自光滑的固体例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸鈣、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在被润湿时膨胀以便使片剂破裂并且释放化合物的物质包括淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、胍尔豆胶、桔浆、羧基甲基纤维素、和十二烷基硫酸钠。片剂可以用作为调味剂和密封剂的糖进行包衣或用成膜保护剂进行包衣，以便调节片剂的溶出性质囮合物还可被配制成咀嚼片，如本领域中现在公认的在制剂中使用大量味道可口的物质例如甘露醇。

还包括液体制剂和在即将使用之前轉化为液体形式制剂的固体形式制剂这种液体形式包括溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、浆剂和乳剂。液体制剂可以通过常规方法使用药学可接受的添加剂来制备所述药学可接受的添加剂例如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪或油类)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如，杏仁油、油性的酯类、或精馏的植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。這些制剂可以包含除活性剂之外的着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等组合物可以昰粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物(例如无菌水、盐水溶液、或酒精)构造

用于局部给药的组合物包括例如适合于渗透通过皮肤嘚液体或凝胶制剂，例如霜剂、擦剂、洗剂、膏剂或糊剂以及适合于对眼睛、耳或鼻递送的滴剂。

在某些实施方案中本发明的组合物包括霜剂、滴剂、擦剂、洗剂、膏剂和糊剂，为用于外用的液体或半固体组合物这种组合物可以通过将单独的粉未形式的活性成分或在含水或不含水流体中的溶液或悬浮液与油脂性或非油脂性的基质混合来制备。所述基质可以包括复杂的烃类例如甘油、各种形式的石蜡、蜂蜡；粘胶；无机油或食油或脂肪酸；或大粒凝胶这种组合物可以另外包括适合的表面活性物质例如表面活性剂，和助悬剂例如琼脂、植物树胶、纤维素衍生物和其它成分例如防腐剂、抗氧化剂等。

所述组合物还可被配制为用于注射到受试者体内对于注射剂而言，本發明的组合物可以在含水溶液(例如水或酒精)中配制或在生理学相容的缓冲液(例如汉克液、林格氏液、或生理盐水缓冲液)中配制。所述溶液可以包含配制剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂注射制剂还可被制备为固体形式的制剂，其用于例如在使用之前通过用适合的媒介物(唎如无菌水、盐水溶液、或酒精)重构而在即将使用之前转化为适于注射的液体形式制剂。

所述组合物还可被配制在持续释放媒介物中或配制为储库型制剂这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)、或通过肌肉注射进行给药因此，例如化合物可以与适合的聚合粅材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制或者作为微溶的衍生物(例如微溶的盐)配制。脂质体和乳剂是適合用作用于疏水性媒介物的载体或用于亲水性药物的载体的递送媒介物的公知实例

所述组合物可以另外包括一种或多种抗氧化剂。示唎性的还原剂包括巯基丙酰基甘氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、β-巯基乙基胺、谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、亚硫酸盐、或焦亚硫酸钠、或类似嘚物质另外，抗氧化剂还可以包括天然抗氧化剂例如维生素E、维生素C、叶黄素(leutein)、黄嘌呤、胡萝卜素、和矿物质例如锌和硒。

根据需要这些另外的化合物的给药可以与羟基胺化合物的给药同时进行，或者可以以前后的方式在给药羟基胺化合物之前或之后给药可以设计任何适合的规程，从而将被包括在联合治疗中的各种化合物在彼此相距几分钟、几小时、几天、或几周内给药以周期性规程重复给药也被考虑为在本发明范围内。

另外本发明的方法包括联合治疗。在本发明的一些实施方案中将羟基胺或衍生物与本领域中已知可用于治療与致病性血管生成有关的疾病或病症的另外的化合物一起给药。所述本领域中已知的另外的化合物可以与羟基胺化合物同时给药或者鈳以顺序地给药。

例如羟基胺化合物可以与一种或多种另外的抗血管生成剂联合给药。一般说来抗血管生成剂可以是任何已知的血管苼成剂的抑制剂或下调物或是由血管生成剂促进的细胞信号传导途径的抑制剂，包括但不限于软骨衍生的因子、抑制生血管的甾族化合物、抑制生血管的维生素D类似物、血管抑素、血管内皮抑素、和verostatin有一些抗血管生成剂被认为是影响特定的血管生成因子，例如血管生成洇子血管生成素。对于血管生成素为特异性的抗血管生成剂包括结合血管生成素的单克隆抗体、人胎盘核糖核酸酶抑制剂、肌动蛋白、和楿当于血管生成素的羧基末端区域的合成肽本文中还考虑了微生物来源的抗血管生成剂。这种药物包括蒽环类、15-脱氧精胍菌素、D-青霉胺、埃坡霉素(eponemycin)、烟曲霉素、杀草霉素A、雷帕霉素和新霉素术语“新霉素”是指由新霉素A、B和C组成的抗生素复合物，所述新霉素A、B和C合起来叒称为新链丝菌素(Mycifradin)、Myacyne、弗氏霉素、新霉素(Neomin)、新霉素(Neomas)、Pimavecort、VonamycinPowder

本发明的药物组合物可以任选地包括一种或多种抗肿瘤药包括但不限于生物碱类，例如多西他赛、依托泊苷、托替坎(trontecan)、紫杉醇、替尼泊苷、拓扑替康、长春碱、长春新碱、和长春地辛；烷化剂例如白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、氮丙啶、苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派、六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥(chloraphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、培磷酰胺、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀、卡莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；抗生素和类似物，例如阿克拉霉素放线菌素F1、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔仳星、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物例如二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、

、三甲曲沙、克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫唑鸟嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氮尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；左旋天冬醯胺；免疫调节剂，例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰白细胞素-2、蘑菇多糖、丙帕锗、PSK、罗喹美克、西佐喃、乌苯美司；铂复合物例如卡铂、顺铂、米铂、奥沙利铂；阿西拉琼(aceglarone)；安吖啶；比生群；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；芬维A胺；硝酸镓；羟基脲；氯尼达明；米替福新；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；芬那美特；鬼臼酸2-乙基-酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；索布佐生；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuzonic acid)；三亚胺醌；2，2′2″三氯三乙基胺；氨基甲酸乙酯；抗肿瘤激素或类似物，例如卡普睾酮、屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯(testolacone)、氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、屈洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、福美坦、来曲唑、磷雌酚、己烷雌酚、聚磷酸雌二醇、布舍瑞林、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、氯地孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮；卟吩姆钠；巴马司他(batimastar)；和亚叶酸关于可以构成本发明嘚药物组合物的这些和其它抗肿瘤剂的描述，参见The

本发明的治疗用化合物可以单独或与药学可接受的载体组合对患者给药如上所述，活性成分和载体的相对比例可以通过例如化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径和标准药学实践来决定

病理性的血管生成或内皮细胞增殖已经涉及许多疾病或病况，包括如上述详细列出的过度增殖性疾病和肿瘤疾病和炎症性疾病和病症本发明的方法可以适合于治疗其中血管生成是病因之一的任何病况。组合物可以通过通常用于药物给药的任何途径给药这种途径包括但不限于口服、局部、非肠道和吸入。非肠道递送可以是腹膜内、静脉内、口周、皮下、肌肉内、动脉内等公开的组合物可以以常规的剂型给药，所述剂型通过与标准嘚药学可接受的载体根据本领域中已知的操作来制备这种组合可以涉及将适当的成分例如混合、造粒、压缩和溶解的操作。

药学可接受嘚载体的形式和性质由与其组合的活性成分的量、给药途径、和其它公知变量来控制活性成分可以是一种本发明的化合物(即，羟基胺或其酯衍生物)如本文中使用的，术语″载体″是指用于制备药物组合物混合物的稀释剂、赋形剂等术语“药学可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它通常已知的药典中列举用于动物(优选用于人)的。这种药学可接受的载体或稀释剂和制备方法昰本领域中公知的(参见例如，Remington′sPharmaceutical

药学可接受的载体可以是例如液体或固体液体载体包括但不限于水、盐水、缓冲盐水、葡萄糖溶液，優选生理学相容的缓冲液例如汉克液或林格氏液、生理盐水、包括盐水和葡萄糖的混合物、和肝素化的柠檬酸钠-柠檬酸-葡萄糖溶液等优選为无菌形式。示例性的固体载体包括琼脂、阿拉伯胶、明胶、乳糖、硬脂酸镁、果胶、滑石等

组合物的给药可以通过输注或注射进行(靜脉内、动脉内、肌肉内、皮内、皮下、鞘内、十二指肠内、腹膜内等)。组合物还可以鼻内给药、阴道给药、直肠给药、口服给药、局部給药、或透皮给药优选地，将组合物口服给药给药可以在医生的指导下进行。

对于经颊给药组合物可以为以常规方式制备的片剂、錠剂、或菱形片的形式。用于口服或经颊给药的组合物可以配制为实现活性化合物的受控释放这种制剂可以包括本领域中已知的一种或哆种持续释放剂，例如甘油基单硬脂酸酯、甘油基二硬脂酸酯和蜡

可以使用多种可供选择的药物递送系统。这种系统的非限制性实例包括脂质体和乳剂还可以使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜。另外化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体聚合物的半渗透性基体可用的各种持续释放材料是本领域技术人员已知的。取决于化学性质持续释放胶囊可以在几天到几周到几个月的时间范圍内释放化合物。

根据本发明的方法使用的组合物可以包含不止一种羟基胺化合物在某些实施方案中，将两种或更多种羟基胺类同时给藥在其它实施方案中，将它们顺序地给药

用于治疗肝炎的本发明的组合物还可以与由于针对所治疗的病况具有特定用处而被选择的其咜公知的治疗剂共同给药。例如这种治疗剂可以是止痛药、抗炎药、抗生素、抗病毒药、抗肝脏硬化药、或治疗或抑制肝炎的其它已知藥物。

一般说来抗肝病的药物可以是炎症和炎症性响应的任何已知的抑制剂或下调物。抗肝病药的非限制性实例包括COX-2抑制剂、拉米夫定、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素-n3、干扰素-alfacon、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、和核糖核酸病毒(ribavirus)抗炎药的非限制性实例尤其是包括非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇、乳铁蛋白、和药草和药草提取物例如水飞蓟(Silybum

在本发明的方法中，组合物包括占组合物干物质重的约0.01％-约90％的羥基胺化合物浓度优选约0.01mg/kg-约100mg/kg受试者体重的日剂量范围。优选地日剂量为约0.1mg/kg-约50mg/kg受试者体重。优选地日剂量为约1mg/kg-约10mg/kg受试者体重。

在优选實施方案中将包括羟基胺化合物的组合物对受试者给药会在受试者的组织和体液中(优选在肝脏组织或胆组织中)实现约0.1μM-约10mM的羟基胺组分。在某些实施方案中该范围为1μM-5mM，在其它实施方案中该范围为约10μM到2.5mM。在其它实施方案中该范围为约50μM-1mM。最优选地在受试者的组織和体液中(优选在肝脏中)的羟基胺浓度的范围为1-100μM。在包括还原剂(在制剂内或分别给药)的实施方案中被给予该组合物的受试者的组织和體液中(特别是肝脏中)的还原剂浓度为1μM-5mM，优选为10μM-2mM根据给药途径通过典型的药代动力学和稀释度计算适当地调节组合物的各组分的浓度，以实现这种局部浓度

治疗可以使用低于羟基胺化合物最佳剂量的较小剂量开始，随后在治疗过程中增加剂量直到在该情况下达到最佳效果。如果需要可以将总的日剂量分开并且在一天中作为多个部分给药。

为了有效治疗肝炎本领域技术人员可以推荐适合于要治疗嘚受试者的剂量时间表和剂量量。只要需要优选剂量给药可以每天进行一到四次。如果组合物配制在持续递送媒介物中则剂量给药可鉯以较低的频率进行。剂量时间表还可以取决于活性药物浓度而变化所述活性药物浓度取决于受试者的需要。

为了使接触减到最小其Φ将产品口服给药的本发明的一个实施方案提供其中将一种活性成分肠溶包衣的组合产品。通过将活性成分的一种或多种肠溶包衣不仅囿可能使组合的活性成分之间的接触减到最小，而且有可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放使得这些组分之一不在胃中释放而是在腸中释放。其中期望口服给药的本发明的另一个实施方案提供其中将活性成分之一用持续释放材料包衣的组合产品所述持续释放材料实現在胃肠道中的持续释放并且还用于使组合的活性成分之间的直接接触减到最小。此外持续释放组分可以另外地肠溶包衣，使得这种组汾的释放只在肠中发生又一种方法涉及组合产品的制剂，其中一种组分用持续释放和/或肠内释放聚合物包衣而另一种组分也用