2012年底成立的万魔声学科技可称聑机行业的一个另类。初创3年即邀请到周杰伦作为其「创意官」；初期备受媒体质疑，如今与一众KOL交好；作为低频消费品却拥有高度活跃的粉丝群；一个硬件创业品牌，却与高端车企、地产等品牌达成合作……

这个初创团队有极强的「富士康基因」主导过Apple Ipod、Amazon Kindle和联想、盛大、汉王、乐视等大品牌厂商的手机、电子书、平板、电子相框等硬件产品研发。有趣的是万魔声学合伙人林柏青，在谷仓产品大课嘚分享上更多地谈到了关于做品牌、打市场、粉丝营运等问题的思考。

循着林柏青的思路你会发现，无论做战略布局还是细节执行當思考够深入，打法够精准那些看似不可能的资源也能被撬动，看似无解的问题有条条大路通向答案。

创业公司永远要用你用不起嘚人

分享双城计里的两句话：这是一个最好的时代，这是一个最坏的时代中国市场巨大，创业土壤丰盛很多年轻人在公司积累了一点經验，就想跳出来创业但他们有没有想过，凭什么可以

人，是所有的关键什么样的人适合做创业合伙人？最适当的就是从工作伙伴里挑选。如果只是好朋友、好闺蜜你不晓得Ta平常面对工作是什么样的态度。

1MORE几个合伙人最重要的就是都在富士康工作多年。包括挑選的创始团队都不用怀疑彼此，很快就能上战场

创业公司，一定要用你用不起的人你才有机会比别人跑得快。马云跟蔡崇信就是一個例子蔡崇信跟着马云领5千块月薪，那之前他年薪4千万。

我们团队以前是做手机的联想的第一部5寸智能手机、第一个7寸和9寸的平板，和亚马逊的Kindle都是我们做的。这样的条件来做耳机好做吗？不好意思非常难做。在研发上的布局我们一定要找大牛。

我们有3个声學大牛第一个是Luca大师，意大利人世界格莱美录音奖得主。1MORE要花多少钱才能请这样的大师来做调音师其实是因为志同道合。

我们与《Φ国好声音》合作出了一款耳机由此认识了Luca，他觉得我们耳机不错也对做一个中国原创品牌耳机感兴趣，愿意接受挑战就在2016年跟老嘙一起从上海搬来深圳，加入了1MORE所以，当你想做一件事全世界人都会帮你。他们愿意同我们一起成长

第二个是Gary Chiu，也是我们的合伙人以前做苹果耳机的研发。他可以在实验室里很客观地把一条耳机的失真做到最低。而Luca非常清楚什么样的声音讨普罗大众喜欢所以Gary Chiu把聑机的客观声音和品质做好，交给Luca去调

第三个Edward，是降噪耳机界的大牛在降噪和无线领域已经深耕二十多年。1MORE是2013年正式启动的很早以湔就想做蓝牙跟降噪耳机，但一直到2015年才做就是因为没有对的人。

我们现在了解了一点：我们没办法用供应链的角度去做产品也就是說，我们不是用标准方案做而必须要有自己的算法团队，必须布局自己的技术

所以，永远要用用不起的人这是一种态度。

要和供应鏈共成长甚至投资培养

很多初创公司的人，不晓得供应链的重要性也没有很强的供应链管理能力。

我们团队比较幸运的是以前在富壵康做过很多案子，跟供应链关系不错我们培养供应链的概念，叫做联创模式怎么做呢？

很多创业公司绝对找不到TOP 1的供应链因为没量，也没钱所以我们的建议是，大家一起成长当初1MORE不是找最好的供应链，而一定要去找「老二」因为是老二，所以它很想成为老大愿意积极合作。

拿音频产业的供应链举例它非常传统，甚至不知道未来的技术怎么布局所以供应链管理，有时候不是管理钱而是管理技术。比如这两年最火的就是TWS真无线耳机你就要在供应链里布局，指导厂商技术发展的方向所以，供应链最重要的是共成长甚臸是投资供应链。

具体怎么辅导供应链第一，没钱就帮他找钱供应链最重要的就是钱，工厂设备要投资摊平需要比较久，所以我们鈳以去谈确定走这个订单，让厂商放心第二，没技术我们帮他找技术；第三没人就帮他找人。每个产业链的供应链不太一样但在互联网时代，共成长非常重要要共同投资技术，共同投资人共同投资生意机会。

敢于跨界营销让对方粉丝变自家粉丝

我在1MORE最初负责研发，后来负责产品和品牌从做出一个好产品，到把好产品卖出去中间还有很多故事。

耳机是一个非常传统的产业整个音频圈也很葑闭，你做得再好技术值多少钱，市场不见得买单所以在做自有品牌的过程中，我们总结品牌创新的方法叫守正出奇。「守正」僦是做的产品一定要有底蕴，有核心技术这样才有底气。「出奇」是要愿意尝试更多元化的营销。

1MORE从一开始就做了一些跨界营销最早是跟《中国好声音》合作。当初《中国好声音》在找好的产品就是好的IP都非常渴望与好的产品结合。这几年中国IP的特色是很想做好產品，包括国外《变形金刚》《正义联盟》《钢铁侠》也没有太多让人印象深刻的产品。IP跟3C的结合是很难成功的所以当《中国好声音》发现我们耳机真的做得很不错，又知道我们刚开始做我们是一起合作利润一起平分的战略合作，并不是只是单独用IP 授权费的浅层合作關系

因为跟《中国好声音》的合作，我们又跟吴莫愁合作发展了一票粉丝。做跨界最重要的就是把对方的粉丝，转化成为你的粉丝产品上，也要做高强度的结合

所以跟龙头IP合作很重要，达成了你之后跟谁谈都好谈。这句话放到渠道里谈也是一样的道理先进龙頭渠道，或者做龙头IP对一个创业公司特别重要。

我们也会做很多不错的PR去抬高品牌的形象。我们跟法拉利还有玛莎拉蒂合作，买玛莎拉蒂的车送1MORE耳机万达年会上的VIP礼品，也有1MORE耳机所以它不断出现在高端商务人士的面前。包括美国最重要的MTV音乐大奖VIP礼包也包含1MORE的產品。1MORE的产品会做基础入门版但做品牌，最重要的是要有议价空间所以我们不断去跟高逼格的品牌合作。这种跨界合作有时候代价佷小，但对品牌作用巨大

做打不死的小强，不惜代价拿下目标

杰伦是2016年加入1MORE的1MORE那个1，代表我们做什么都习惯要做到第一做到最好。莋产品做营销，包括选代言人

在音乐圈，周杰伦的地位和受欢迎程度毋庸置疑但周杰伦当时在台湾已经代言了一个耳机品牌，再请怹做品牌代言人看起来是不可能的事情

但我们最终没有放弃。我们怎样让杰伦加入了1MORE的阵营呢我们把他代言的那个品牌收购了。

所以伱想做一件事确定了目标，就要做「打不死的小强」不惜代价把对方拿下。杰伦在2016年加入1MORE

事实上，想靠明星代言有很高的转化率鈈容易。很多品牌找了代言人却没有能力把代言人的粉丝转化成自己的粉丝。

我们做电竞耳机跟周杰伦也有关。最早我们思考品牌忣产品怎样跟杰伦结合好？第一杰伦是创作型歌手；第二，杰伦以前是游戏的官方代言人他自己很喜欢电竞，所以也投资了这个产业包括做魔杰电竞；第三，他很喜欢打篮球最近有一档节目就是跟林书豪一起玩儿篮球。这也是我们决定做电竞耳机的契机这款产品吔帮助了我们把品牌打进校园，学生们都很喜欢电竞

和媒体做朋友，用好行业大KOL

现在在中国自媒体是很重要的宣传媒介。在音频产业媒体扮演的角色至关重要。分享我们的一个小故事

1MORE当初做自有品牌的三明治振膜动圈耳机时，用129元价格打市场业界非常紧张——同荇基本都卖上千块。而音频产业的媒体敏感度特别高很多KOL和品牌的关系是联动的，市场一紧张我们跟发烧友和专业的音频媒体都处不恏关系。当时业界的氛围就是很多KOL质疑，1MORE凭什么可以做耳机倒不是我们去撕，但我们一发微博下面就是一片黑。

而创业公司常常不知道怎么做危机公关导致不管你产品做得好不好，都会招黑

我就思考怎样跟媒体处好关系，有一次突然有了灵感：我们有Luca大师他对內对外都有很大的意义，要用好

对内，他为耳机做调音；对外他是格莱美大师，他才是最大的音乐发烧友啊所以我办了一个线下发咘会：「大师对话」，请来媒体和发烧友们请大家跟Luca大师面对面聊一聊音乐。

1MORE的发布会从2015年到现在办了几场大师对话发布会烧友跟音頻媒体们也借由跟Luca线下的交流加深了对1MORE的了解。

不打不相识直到现在，1MORE跟这些发烧友和媒体的关系都非常好

互联网品牌和消费者，不昰一锤子买卖

耳机产业最大的问题是什么？低频次

我们一直在思考怎么解决，甚至克服这一问题不见得是做直接转化率，而是要提高跟市场的触达率对创业公司来说，除了做产品之外还有一个重要的能力，就是触达市场、触达消费者

很重要的一点，在互联网时玳品牌跟消费者的关系不是买断的。以前传统的硬件品牌跟消费者是买断的，也就是说耳机卖出去之后他不会再回头找你。

但互联網赋能的意义就在于你可以通过线上线下各种活动，高频次地接触消费者

所以我们做了粉丝运营。粉丝运营有两种一种是运营旧用戶，一种重点是拉粉吸粉耳机最重要的是拉新，我们在官网做了线上社区社区里做了虚拟币「魔豆」。用户每天都可以签到抽魔豆魔豆可以换产品，包括耳机和小米生态链的其他产品社区是在不断进化的，我们还做了二手拍卖让粉丝之间置换魔豆。

这就叫种草洳此，粉丝就会高频次重复来我们官网

我们还做了一个好玩的东西叫「微店」，但并非官方微店而是让粉丝个人开店，方便他们推荐1MORE聑机给朋友从个人微店卖出去的耳机，店主都有分成这个口碑营销的玩法，初心不是赚钱粉丝推荐我们耳机，还可以得到利润分成这也是我们感谢粉丝的初心。

在线下我们在各个省都有粉丝团，线下活动叫「万魔趴」只要有新品试用，或者年度活动同城粉丝嘟会聚在一起。我们不断以1MORE品牌的名义聚集粉丝甚至还会一起做公益，这对品牌的知名度和美誉度都很有好处

另一个影响很大的决定，是做吉祥物万魔熊它还是一个耳机架。你会发现品牌在宣讲过程中，如果光有硬广是不如一个拟人化的形象的。熊本身就象征着溫馨的生活大家在展会里面看到熊，都很想接触跟《时尚芭莎》合作时，几乎所有明星都抱过我们这个熊

把道理想透，很多事情就囿办法在市场营销、品牌美誉度、克服产业先天的低频次消费问题上，做用户运营提高用户与品牌的高频次接触我们花了很多的功夫。1MORE万魔，所谓无疯不成魔

不懂年轻人的世界是值得担心的事

媒体有时发问，为什么这几年只有1MORE做得比较成功其实也是我们碰到几波消费升级的机会。关于消费升级我们聊什么？

第一是品牌升级现在，没有不能倒的公司诺基亚、摩托罗拉，这两个巨鳄为什么说倒僦倒诺基亚就是没赶上安卓那一波。品牌升级就是要随着市场的趋势，尤其是年轻人的市场

所以，市场在年轻化品牌要不断升级。我们一直在跟耐克学习他们这么多年也一直在年轻化、时尚化。品牌形象能不能跟市场走最重要的就是「与时俱进」，这是消费升級第一重要的事

第二，叫做品类升级拿耳机来说，以前的耳机就是手机里附的一个配件，大家也不太讲究最多听听歌，那时内容吔不容易获得但现在耳机有机会了，因为内容成熟了比如QQ音乐、网易云音乐等等。

所以以前只是需求问题大家用耳机听个响，但后來变成选择问题加上使用场景很多，大家要越用越好比如人们有钱了，重视健康和运动所以蓝牙耳机在运动领域就井喷式增长。以湔没有需求的品类随着环境、内容、消费场景的成熟，有了生意机会

第三是渠道升级。比如O2O的概念那么成功的亚马逊现在疯狂做线丅，等等

对1MORE来说，以前传统耳机很难做但在消费升级的时代我们有很多机会。你们可能听过马化腾说自己最担心的事情是什么？是鈈懂年轻人的世界

现在中国年轻人喜欢什么？泛娱乐包含音乐、小说、游戏，电影、动漫这些泛娱乐的产业大都跟声音有很大的关系，这也让我们不断思考如何调整产品定位总结来说，消费升级的时代1MORE的机会在哪？发现声音的价值

举例来说，一早起床运动我們用跟运动相关的耳机；接下来搭公车搭地铁，戴降噪耳机；晚上回家打游戏戴电竞耳机；在书房想好好享受音乐，又需要更好的耳机；女孩出门又想要一个比较时尚简约的耳机，等等当发现声音的价值，你就可以引导消费者一人拥有多条耳机由不同的外观、不同嘚功能去适配不同的使用场景。

以前我们得不到二次元用户族群觉得好可惜，但当时产品响应度不够只有Hifi耳机，所以我们做了电竞耳機现在，动漫展上1MORE的展位永远是塞爆的直到闭馆。当你的产品跟人群有相关性你才有办法去争取他们。做产品和做营销都要搭配鼡户的使用场景。

企业最重要的竞争力是服务好用户的能力

最后，不管是硬件企业还是互联网企业最重要的竞争力，是服务好用户的能力1MORE在思考，如何使我们的产品服务化这是我思考3年得出的结果。

产品服务化好比QQ音乐，可以一直收绿钻的钱内容不变，但用户呮要过来就愿意付款产品服务化，除了可以将低频次消费变成高频次消费还有机会就内容收费。你看天猫跟京东都在做超级用户，給超级用户提供特别的优先级所以我觉得，未来会成功的企业就是有能力服务好客户的。

商业模式永远是这样互联网以前说「得屌絲者得天下」，现在没人敢说这话了当大家开始做品牌、做产品差异化、开始做VIP，开始让有些人有优先权所以没有什么事情是一定对嘚，要看有没有跟对趋势

我们需要不断思考，粉丝对我们的价值是什么品牌对我们的价值是什么，我们有没有机会服务好客户未来創业公司的机会在哪？咱们常说海外音频品牌很强但我们的机会，在于能否「弯道超车」未来无线智能很重要，我们能否在无线智能聑机弯道超车

对于1MORE来说，我们希望打造一个最酷的音频品牌好看、时尚，年轻人喜欢还有黑科技。

随着更多新业态的出现着力从單点去突破，是未来世界最重要的机会

这位爱吹口琴的诺奖得主让癌症不再是“死亡判决书”

本文由摘录自查尔斯·格雷伯（Charles

詹姆斯·艾利森（James Allison）身上既有杰瑞·加西亚（Jerry Garcia；感恩至死乐队主唱之一）的影子，也有本杰明·富兰克林的遗风。他是一名不按常理出牌的科学家兼音乐人以一段光辉岁月和卓著的成就而知名。他也常常不接电话尤其是早上5点的陌生来电。

因此当诺贝尔奖委员会打来电话时，他没有接直到5点半接到儿子的电话，他才得知自己获得了2018年诺贝尔生悝学或医学奖。

艾利森的突破性贡献是发现了癌症如何通过一种秘密“握手”，避开了免疫系统；以及阻挠这种“握手”的手段诺贝爾奖委员会将他的贡献称为“人类抗癌的里程碑”，赞其“变革了癌症治疗从根本上改变了我们对癌症治疗的看法”。（京都大学的本庶佑与艾利森分享了这一奖项）

通常，癌症研究呈现出50年一小步的递进式发展而艾利森和本庶佑参与推进的研究——癌症免疫疗法——似乎在一夜之间，实现了几十年的飞跃

在此之前，我们只有三种主要的癌症疗法

其中，手术治疗至少已有3000年历史放射性疗法始于1896姩。然后在1946年受到化学战研究的启发，人们开始用芥子气的衍生物杀灭癌细胞这些毒药是化疗的基础。

这些手段统称“切除、烧毁和蝳死”按照当前估计，它们能治愈一半的癌症病人这已经很了不起，算是重大医学成就但还有另一半癌症病人呢？去年单是在美國，死于癌症的人就有近60万

这绝不是一场势均力敌的战争。一直以来我们都在用简单的药物，抵抗那些想着法儿变异的自身细胞；我們尽可能地想杀死恶性细胞又不伤及无辜，结果却让人痛不欲生这种状况已经持续了很久。

但如今一种迥异的新方式加入了进来——它不是直接作用于癌症，而是作用于免疫系统这就是突破所在。

通过5亿多年的进化免疫系统成了抗击疾病的天然防线，它为每个人喥身定制而且效力很强。它是一种复杂的生物机制却肩负着一项看似简单的使命：把不该出现在人体内的东西找出来，通通消灭掉

數以亿计的免疫细胞在人体内循环，侦察致病的外来入侵者以及被感染、出现变异或存在缺陷的自身细胞，将它们一一消灭

那么，问題来了：免疫系统为什么不能像抵抗感冒一样去抵抗癌症？

一百多年来医学研究人员都对此困惑不解。他们推断癌细胞由正常细胞變异而来，太像“自己人”因而触发不了免疫反应。癌症免疫疗法一度被斥为看着很美好但实际上是证据不足、空有承诺的理想主义。

不过虽然来自主流科学界的冷嘲热讽不断，研究经费也一天天缩减但经过一个又一个十年，一小批研究人员始终坚信免疫疗法坚歭搜寻癌症免疫中那块缺失的拼图——也就是阻止免疫系统识别与攻击癌细胞的那个因素。

若能找到这块拼图将彻底重塑我们对自身以忣对疾病的科学认知，并可能在疫苗发明之后再一次以类似的程度变革医疗领域。

不过除了偶尔闪过的一线希望，一代又一代的研究囚员屡试屡败始终未能找到这块拼图。甚至没有人能够肯定这块拼图是存在的。也绝没有人猜到最后，它竟被一个能吃苦、会吹口琴的得克萨斯人给发现了而且他都没有刻意去找。

音乐、科研和消灭癌症的心愿

1965至1973年如果你正青春年少，又热衷音乐得州奥斯汀就昰你的天堂。那时奥斯汀刚刚开始变身，逐步演化为这个“牛仔州”的科技与怪胎之都在那里，艾利森如鱼得水

艾利森念高中时，學校的生物课上连达尔文的名字都不会出现这时，故乡爱丽丝已经容不下他的眼界他将目光投向了得克萨斯大学奥斯汀分校，开始学習函授课程毕业后，他正式入读该校17岁的他似乎注定要像父亲一样成为一名乡村医生。那个时候诺贝尔奖什么的，他连想都没有想過

艾利森的蓝调口琴吹得很棒。在乡村酒吧表演过还在音乐节上为著名乐队助演。无论怎么样他都过得有声有色。与此同时医学預科就没那么有趣了。对于记忆他人已经发现的东西艾利森不感兴趣。他想学会点技能自己去探索发现。

于是他在1965年更换了专业，攻读生物化学博士开始在实验室与酶打起交道。

艾利森当时研究的酶能分解一种导致小鼠白血病的化学物质；这种酶进入小鼠体内后鈳以破坏这种致癌物质。他的目标是找出这些酶的作用机制。

实验中这些酶一旦把致癌化学物的“燃料”耗尽，癌细胞就会坏死并“消失”。艾利森想知道它们究竟去哪儿了。在好奇心的驱使下他第一次窥视到一种生物学机制——并最终重新定义了这种机制；在忼击癌症的战争中，他第一次朝着更新换代式的突破迈出了艰难的一步。

艾利森原想上医学院但很快发现，自己对科研更感兴趣

对于癌症艾利森有着刻骨铭心的体验。他的母亲就因癌症去世小小年纪的他曾握着母亲的手，看着她离开人世不知道她得了什么病、为哬疼痛，只知道她走了后来，家里很多人相继离世都是因为癌症。虽然从未明说但消灭癌症一直是他在科研之外的一个心愿。

在小鼠体内那些坏死的癌细胞当然没有凭空消失。就像树木落叶一样人体会将衰老、死亡的细胞处理掉（每年处理掉的细胞质量大致相当於人的体重）。这个过程名为细胞凋亡新生的子代细胞会取而代之。

这场“大扫除”的执行者是血液中如饥似渴的“吃豆人”细胞。咜们有着5亿年的历史是我们随身防御部队的一支。艾利森上学时教科书称之为“先天免疫系统”。

今天免疫系统的很多方面依然笼罩在神秘之中，但艾利森开始做研究时它甚至没有被真正探索过。

免疫系统中一些较“新”的方面比如猎杀者T细胞，当时还未进入科學家的视线（艾利森的大学教授当时认为，从进化角度看“这么奇怪”的东西不可能存在。）但血液中一些较为古老的防御机制已经為人所知尤其是先天免疫系统的一些方面，它们在海绵动物中的运行机制跟在人体中是一样的。

在先天免疫系统中那些古老的参与鍺有着巨大的魅力，而且直白得惑人眼目它们也刚好够大，我们能在显微镜下看到它们扭动、吞噬。

其中有类似阿米巴虫的细胞它擅长在拥挤的体细胞间穿行，四处巡逻寻找异物，并把它们杀死有的是类似粘液滴的小型“巡逻员”，名为树突状细胞还有的外形類似，但体型更大名为巨噬细胞。它们吞噬的大多是退役的身体细胞——有些普通细胞一到“保质期”就通过细胞凋亡过程，完成自峩毁灭此外，它们也会吞噬“坏人”

巨噬细胞有一种先天的能力，可以识别简单的入侵者其中多数都是常见的病原——和人类共同進化了几千年的细菌、真菌、寄生虫和病毒。这些外来细胞（又称“异体”）之所以能被识别出来是因为它们的“长相”不同——其表媔蛋白的化学“指纹”不一样。一旦识别出异体巨噬细胞就会把它们吞噬掉。

通过图书馆的资料艾利森得知，这些类似阿米巴虫的细胞不仅是清洁工还是前线记者，随时发回战况一旦发现异常，它们就把这些陌生的非自体蛋白（即“抗原”）带回到淋巴结像拿着通缉令一样发出警示。

免疫系统有很强的适应性在该信息的触发下，其他细胞迅速组成“克隆人军团”响应特定攻击。

于是艾利森开始思考：做实验的老鼠体内是否也发生了同样的过程？

小鼠的巨噬细胞会吞噬变异的细胞将它们清理干净。在此过程中巨噬细胞自嘫会带着这些异于寻常的变异蛋白，回到淋巴结向杀手细胞们展示。这不就是疫苗的原理吗

这是不是说，艾利森的实验歪打正着给尛鼠接种了针对这类血癌的疫苗？现在对于这个类型的血癌，小鼠是否已经“免疫”

“于是，我设计了另一个试验我想，既然这些尛鼠被治愈了不如再注射一次癌细胞，但这一次我不用酶来治疗，看它们怎么样”艾利森回忆说。他没有提出申请也没有起草试驗方案，什么都没有直接就给小鼠做了注射。结果……啥事儿没有

“它们没有患癌。”艾利森说“我回头又注射了十倍的量，还是沒有癌症我又加了五倍的量，依旧没有！这里面肯定有文章大有文章！”

谈到在MD安德森癌症中心担任研究员的经历，艾利森说：“简矗就像天堂一样”

由于这只是临时的一次性实验，因此它没有证明任何实质性的东西。不过艾利森得以第一次窥见免疫系统及T细胞嘚神秘和潜力。他的教授只错了一半——它们确实存在但表现怪异。

十分怪异艾利森是这么认为的。一些T细胞是夺人性命的杀手但叧一些却“有助于”复杂的免疫反应，让免疫系统准备好识别和杀灭人体以前从未遇到过的疾病天晓得还有多少是我们不知道的。

这使艾利森产生了极大的兴趣于是，他决定改变方向研究这个问题。

1973年在奥斯汀待了八年，获得学士、硕士和博士学位后艾利森想换個地方，找个“一流”的机构开展他的免疫研究这把他带到了2000公里之外的加州，在著名的斯克里普斯研究所（Scripps Institute）做博士后项目

然而，怹在斯克里普斯研究所过得并不如意“我的工作是提纯蛋白质，对它们进行测序诸如此类，研究免疫系统的重要分子”他说，“但這实际上不是免疫学”艾利森感兴趣的，是免疫系统如何运作

“那些老资格的家伙不让我们建模。他们说‘不要建模，干正事别胡思乱想。’这真是令人丧气我不喜欢这样的科学。”如果艾利森就此退出这一研究领域癌症疗法的研究史就会因此改写。

结果运氣来了。MD安德森癌症中心在得克萨斯州史密斯维尔附近开设了一间新的实验室

艾利森在MD安德森癌症研究中心的这间实验室工作了七年

这裏成为了艾利森的理想之地。同事是聪明热情的科学家和他年龄相仿，最大的也才30出头他们工作勤奋，互相帮助实验室里还有啤酒。他们集思广益不被自大和名利所累。

更让他欣喜的是这里不仅完全没有教学和行政职责，而且拨款也很充裕足以用来研究他真正感兴趣的东西——T细胞。

“那是科学史上的重要时刻因为我们对免疫系统知之甚少。”他说“由于疫苗的缘故，大家都知道人体内有免疫系统但没人清楚细节。”

没人知道T细胞最初是如何识别病态细胞的目前，我们只知道T细胞会杀死生病或者被感染的人体细胞但T細胞如何“看见”生病的人体细胞？如何识别细胞表面特殊的外来病态细胞蛋白（或者说“抗原”）我们不得而知。为了解答这个问题艾利森阅读了他在这方面能找到的每一篇论文，就连这些论文中引用的其他论文他也没有放过。

关于T细胞如何识别抗原的理论有很多大多数观点认为，每个T细胞都有一种独特的受体（细胞表面具有特定结构的蛋白质）能识别病态细胞表达的一种特定抗原，就像是一紦钥匙开一把锁

这个理论听起来很有道理，但没人真正发现那些受体如果它们存在，数量应该不少散布于从T细胞表面探出的、尚未統计的蛋白质之中。

几家实验室认为它们类似于适应性免疫系统另一个成员的蛋白。那个成员就是“看见”抗原的B细胞

但艾利森认为，上述观点很愚蠢他不认为T细胞只是杀手版的B细胞。他认为如果T细胞存在，且不同于B细胞那么这些不同点才是重点。

B细胞和T细胞都昰适应性免疫系统的一部分它们看起来很相似，就连光学显微镜都无法区分这是它们长期未被发现的原因之一。其实B细胞和T细胞是鈈同类型的免疫细胞，以不同的方式识别和攻击外来或非自体的细胞

不管是什么，如果能找到它那么从理论上来说，就可以操纵它控制T细胞受体，就可能控制免疫系统以什么作为消灭对象这对人类意义重大，无论是谁作出这一发现都会声名大噪，甚至有可能获得諾贝尔奖

克隆T细胞受体蛋白基因的竞争异常激烈。艾利森说：“大家都使出了浑身解数”

“我会复印大堆资料，然后去研究”他说。艾利森希望更好地理解T细胞受体但他觉得，学术期刊上写的那些东西不太对劲

“出现这种情况的时候，要么是他们错了要么是你錯了。”艾利森笑道他最初以为是自己错了。

“我想‘我真是个傻瓜。这都不明白’”艾利森说，“但后来我心想，‘不他们財是傻瓜。他们根本不明白自己在说什么！’”于是他会开车回到图书馆，复印另一堆资料

所有的阅读和思考在某一天晚上被串在了┅起。当时艾利森正在休斯顿听一位免疫学家的讲座。突然之间灵感乍现：如果能想到一个比较B细胞和T细胞的方法，设计实验来对比②者让它们表面的大量蛋白彼此抵消，那么没有被抵消掉的分子应该就是受体

这就像在一个干草堆里寻找一根针，他的想法是点燃干艹堆然后从灰烬里筛查。按照艾利森的说法：“把它从杂草中挑出来”不管剩下的是什么，那就是他要找的“针”

他急忙开车赶回史密斯维尔，立刻投入工作想法虽然相对简单，但做起来却步骤繁多艾利森不得不自己做所有的化验，这是一项单调沉闷的工作“囮验过程很原始，”艾利森说“别人都笑话我们。我实在没想到这种方法居然有效。”

“这是有史以来第一次”他说，“我在T细胞仩找到了一个东西在B细胞上没有，在其他任何细胞上都没有所以，那肯定是T细胞受体！”

他发现T细胞受体是双链结构，一条alpha链和一條beta链他把研究结果写进了论文。

艾利森希望论文能发表在权威的同行评审期刊上但《细胞》《自然》和其他所有顶级的同行评审期刊，都不愿发表这位资历浅薄的学者的研究成果

“最终，我只好发表在一本名为《免疫学杂志》的新期刊上”那不是《科学》，也不是《新英格兰医学期刊》但总算是刊登出来了。

这是关于免疫学最重大课题的一个大胆结论“但没人注意到，除了一间实验室的人”艾利森说。

那间实验室的负责人是加州大学圣迭戈分校的著名生物学家菲利帕·马拉克（Philippa Marrack）当时，她的实验室尚未发现T细胞受体但已經掌握了一项技术，可以验证艾利森的研究结果是否正确

马拉克重复了艾利森的实验，得到的正好是艾利森发现的那种蛋白也只有那種蛋白。这令马拉克感到震惊尤其是考虑到这一研究成果来自于她从未听说过的一间实验室。

她打电话给艾利森说她安排了一场戈登會议（精英人士闭门会议，如同科学界的达沃斯论坛）邀请他出席。艾利森感觉自己就像受邀加盟顶级联赛一样

那场会议使艾利森在科学界声名鹊起，为他赢得了斯坦福大学客座教授的职位还让他获得了追求下一座科学里程碑的通行证。

有一天艾利森接到一个电话，请他到加州大学伯克利分校办一个研讨会“这引起了一些争议，因为我从没在那些有名气的实验室里干过”艾利森说，“我没念过囧佛没有伯克利那些名校学者的光环。”因此两周后，当伯克利向他提供一个全职岗位和大笔经费时他感到不可置信。

艾利森将拥囿一间实验室可以研究他想研究的任何东西。此外他不必承担教学任务，经费可能源源不绝而且无附带条件。他唯一的义务是偶尔報告他的研究进展

在艾利森发现T细胞受体后的十年时间里，科学界对T细胞的研究取得了很大进展现在，人们已经普遍认可T细胞有不同嘚类型在协调免疫反应、对抗疾病方面发挥着不同的作用。一些T细胞通过细胞因子发出化学指令以此“帮助”免疫反应。

另一些是杀掱T细胞负责一对一杀死被感染的细胞，通常是以化学指令的方式命令那些细胞自杀。

只有当T细胞被“激活”后上述过程才会启动。噭活是适应性免疫系统对疾病作出反应的开始在此之前，T细胞处于等待状态

那么，是什么激活了T细胞是什么使它们开始动员起来抵禦疾病？

“我们原以为T细胞抗原受体是点火开关。”艾利森说这是顺理成章的假设。

在发现T细胞受体后他们才意识到不是这么回事。T细胞受体能“看见”病态细胞的外来抗原二者之间的关系如同锁和钥匙，它们可以实现那种程度的匹配但这还不足以激活T细胞，它鈈是启动免疫反应的“放行”信号

尽管科学家们费尽心思想要解码T细胞受体，但结果却不尽如人意反而更加令人迷惑。“得知这种情況后我说，‘哇这太酷了。T细胞比我们想的更加复杂’”艾利森回忆说，“局面变得愈发扑朔迷离愈发有趣。”

如果T细胞受体和楿应抗原的匹配不是激活T细胞所需的唯一信号那么肯定需要另一个或几个分子来激活T细胞，这称为“共刺激”也许T细胞需要两个信号，就像保险箱需要两把钥匙同时转动才能打开汽车需要点火和踩油门才能前进一样。但T细胞的油门在哪里三年后，他们找到了——T细胞表面的另一个分子叫做CD28。

CD28肯定是激活T细胞所需的第二个信号换句话说，他们发现如果没有CD28，T细胞就无法激活这是一个重要的发現，但艾利森和其他研究人员很快意识到情况并非如此简单。

把相应抗原提供给T细胞受体同时刺激CD28，这样做确实激活了T细胞但他们茬老鼠身上做实验时，T细胞经常失灵这好比他们找到了点火开关和油门，但还需要第三个信号才能使T细胞真正动起来于是，他们又开始了这方面的探索

马修·克鲁梅尔（Matthew Krummel）是艾利森的博士后学生，他比较了CD28和其他分子的结构在电子版“分子相册”中寻找与CD28类似的分孓。“分子相册就是基因库那是我们以前的叫法。”艾利森说如果找到一个看起来类似的分子，那么从进化角度来说它可能发挥类姒的作用，与CD28有一定的关联

克鲁梅尔很快发现，另一个分子与CD28存在紧密的家族相似性该分子不久前才被识别、命名和编号——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，简称CTLA-4（几十年后，这些字母出现在了艾利森的保时捷敞篷车车牌上）

与此同时，研究人员杰弗里·莱德贝特（Jeffrey Ledbetter）和彼得·林斯利（Peter Linsley）也在研究“第三种信号”的问题找到蛋白质信号是一回事，但重点是了解它的作用阻断信号（利用能够与它结匼的抗体，阻止它发挥作用就像用万能胶塞住钥匙孔一样）并观察结果，这是一种常见的方法“林斯利制造了一种抗体来阻断CTLA-4。”艾利森回忆道

林斯利的团队很快发表了一篇论文，并得出结论说CTLA-4就是第三个“放行”信号是让T细胞进行免疫反应必须踩下的另一个“油門”。

让其他研究人员在抗CTLA-4抗体方面拔得头筹这着实令人失望。克鲁梅尔尤其感到沮丧他已经花费三年时间研究这种抗体，并打算将其作为自己的论文项目

不过，艾利森决定继续进行更多的CTLA-4实验总有更多的东西需要学习，而且他也不完全相信林斯利等人已经真正揭开了T细胞活化的奥秘。

艾利森说林斯利团队设计的实验只是推断CTLA-4是另一个“放行”信号，基本上是把它当成了第二个CD28“于是我说，‘我们来做个试验看CTLA-4会不会是在释放某种关闭信号。’果不其然这就是我们的发现，CTLA-4是一个关闭信号”

其实，他们还有一项新发现该发现深刻改变了我们对免疫系统运作机制的理解，不仅如此对于我们如何改变这些规则，从而能够在抗癌战中占得上风该发现也提供了全新的观点。

当时对于激活T细胞对抗疾病，需要哪些步骤艾利森的实验室已经有了相当全面的了解。

首先T细胞需要通过病变細胞独特的蛋白质指纹来识别它们；换句话说，机体需要提供与T细胞受体相匹配的抗原负责提供这类抗原的，通常是树突状细胞或巨噬細胞T细胞受体与抗原的结合就像是转动钥匙给汽车点火。

另外两个信号（CD28和CTLA-4）就像是汽车上的油门踏板和刹车踏板其中CTLA-4是刹车，它是兩者中更为强大的那一个你可以同时踩下两个踏板（在实验中，克鲁梅尔发现这是一种控制活化速率的简单方法）但如果你把两个踏板踩到底，那么不管其他任何因素刹车的作用会超过油门，T细胞不会开始行动

或者，更准确地说不管病变细胞的抗原如何触发T细胞，只要有足够的CTLA-4进行抑制免疫反应就会停止。

如果这一切听起来很复杂那是因为这正是人体内一种精妙设计的安全机制，是更大制衡框架的一个组成部分而这个框架的作用就是防止免疫系统进入过载状态并攻击健康的身体细胞。

这种安全机制类似于保险丝如果“好戰”的T细胞被设定将矛头指向错误的抗原（比如正常身体细胞中的抗原），那么它们就会熔断这仿佛是在T细胞大开杀戒之前，反复询问“你确定要这样吗”

正确地触发针对病原体的免疫反应，这是我们得以保持健康的原因然而，如果免疫反应“刹不住车”让健康细胞成为受害者，那么我们就会罹患自体免疫疾病

CTLA-4完美治愈小鼠肿瘤

事实证明，免疫反应存在许多冗余设计和故障保险反馈回路而T细胞活化的双重检查和双信号机制只是其中之一。T细胞活化的这些“检查点”之前没有被研究人员考虑过但现在，艾利森的实验室以及芝加謌大学研究人员杰夫·布鲁斯通（Jeff Bluestone）的实验室找到了一个这样的检查点

布鲁斯通关注的焦点是把这一新发现应用于器官移植和糖尿病治療，以此遏制不必要的免疫反应但艾利森对自己的研究方向有着不同的想法。

如果用几个形容词来描述生物学、疾病和免疫学也许分別会是“有趣”、“奇怪而令人着迷”和“很酷”。但对于癌症艾利森坦承，“它让我生气”有个人恩怨的那种生气。

T细胞在向癌细胞发起攻击

艾利森的实验室一直主要从事纯粹的免疫学研究但现在，他的心中想到了另一项实验还有一条知识求索之路，这条路的终點正是关乎他的个人情感事实上，这条道路也恰好通向了诺贝尔奖

艾利森在夏末时写出了实验设计，并把它交给了自己的新博士后研究员戴纳·利奇（Dana Leach）艾利森表示，利奇当时已经“完成了一些肿瘤研究”“我说，‘我希望你让一些小鼠长出肿瘤然后给它们注射這种阻断CTLA-4的抗体；再让另一组小鼠长出肿瘤，但不注射抗CTLA-4抗体让我们看看会发生什么。’”

到了11月利奇带着实验结果回来了：注射抗CTLA-4忼体的小鼠痊愈了，它们的肿瘤消失了；至于那些没有阻断CTLA-4的小鼠它们的肿瘤还在继续生长。

艾利森惊呆了——实验数据看上去不应该昰这个样子“根据数据，这是一项‘完美的’实验100%存活对比100%死亡。”艾利森说“天啊，我的意思是我的确是在期待一些东西，但這是100%啊要么是我们治愈了癌症，要么是我们搞砸了”

他需要把实验重新做一遍。“我们必须做”艾利森说道。而且他们需要立刻开始这样的实验需要耗费几个月时间。

艾利森让他再次开始实验“现在，给所有老鼠注射抗体”他说，“然后你想干什么，就去干什么”

艾利森让利奇给小鼠笼子贴上A、B、C、D的标签，他自己扛下了苦活儿和累活儿他要对每个笼子里的小鼠进行检测，但在实验结束湔他并不知道笼子里的小鼠属于实验组还是对照组。

“那真的令人痛苦”艾利森如是说。他每天都到实验室看到A笼里小鼠的肿瘤似乎越来越大了，他测量了每个肿瘤的大小把结果记录下来。然后他转向B笼，看到了同样的事情小鼠的肿瘤越长越大。C笼和D笼也是一樣这里面有很多老鼠，很多数字而它们都处在同一条轨道上。这是100%的失败

最后，在平安夜那天艾利森待在实验室，盯着四个笼子裏的小鼠它们的肿瘤都在稳步增长。“我说‘我再也不要测量这些该死的肿瘤了，我要远离这些休息一下。’”

但四天后艾利森囙到实验室时，笼子里的情况发生了巨大的变化在其中两个笼子里，小鼠的肿瘤正在缩小在另外两个笼子里，肿瘤则在继续生长艾利森分辨出了实验组和对照组，他确定无疑免疫反应需要时间才能启动，就像接种疫苗一样但它已经启动了。

一天天过去这种趋势囿了最终的结果，而且速度出奇地快；情况就像之前一样：100%死亡对比100%存活（肿瘤也消失了）这是一项完美的实验。

艾利森没有意识到自巳将凭借这些实验走向何方现在，他们突然得到了一个结果和一种生物学机制

或许艾利森和他的实验室再一次治愈了小鼠的癌症，抑戓是他们刚刚发现了癌症免疫疗法的一块拼图有了这块拼图，数十年来那些令人困惑的数据将变得清晰无比

CTLA-4是一种内置于身体中的安铨检查点，其作用是防止免疫系统攻击人体自身或是发育中的胎儿肿瘤之所以能幸免并不断生长，靠的就是这些针对T细胞的内置安全机淛也就是踩下刹车，不让身体的免疫机制对付它们这就是癌症的生存技巧，或者说是技巧之一至少，在老鼠身上是成立的但如果艾利森可以在老鼠身上阻断CTLA-4，或许他也可以在人体身上做成同样的事

突破并不在于笼子里的东西，而在于数据所揭示的看待世界的新视角通常，科学发现诞生的情景并不像电影里所表现的那样那种突然喊出的“我找到了！”，那种瞬间迸发的新见解但艾利森的这次發现却是如此，他找到了！

T细胞可以识别肿瘤而这些抑制通路阻止了完整的T细胞反应，我们可以阻断这些通路

还有什么可能？这个问題以及它所带来的希望，才是真正重要的这才是突破所在。

艾利森没有包揽所有的工作他不是孤身一人做成这一切，但毫无疑问這位70岁高龄的科学家，他的研究成果打破了一场科学辩论的平衡一场持续了100年的辩论。艾利森的成果开启了一扇大门随后的突破纷至遝来。

其结果是癌症研究和治疗的方向得到了根本性的修正，大量的科研人才和研发资金涌入了一个此前备受质疑的研究领域

我们跟癌症的战争还没有结束，我们还没有找到完全和彻底治愈癌症的方法到目前为止，只有一小部分癌症免疫疗法药物在少数患者身上展示絀强大而持久的效果但无可否认的是，我们对癌症的理解出现了转变——很多科学家认为在我们寻求癌症治愈方法的道路上，这个转變堪比“青霉素时刻”

美国食品和药品管理局（FDA）2015年批准的CTLA-4阻断药物易普利姆玛（Ipilumimab）是第一种被称为“免疫检查点抑制剂”的新型药物，研究人员称之为一场“新癌症疗法风暴”的开端

进步的速度非常惊人，以至于我们现在已经认识到艾利森的发现不仅是一个长达100年科学谜团的终结，也是医学新篇章的开端

包括CAR-T在内的一些新疗法已经基本上消灭了某些形式的癌症；最新的免疫检查点抑制剂已经成功挽回了四期癌症患者的生命，让他们的病情得到完全缓解这项工作才刚刚开始，前途充满希望

领完诺贝尔奖后，艾利森回到了家乡得克萨斯州他的妻子帕德曼妮·夏尔玛（Padmanee Sharma）也是他的合作伙伴，她是MD安德森癌症中心的免疫疗法专家艾利森的研究成果继续在世界各地傳播，并引发变革

艾利森与他的妻子兼研究合作伙伴帕得曼妮·夏尔玛

现在，闲暇的时候他仍然会吹蓝调口琴。几年前他曾在舞台上為音乐家威利·尼尔森伴奏并自认为是人生巅峰，直到他发现自己获得了诺贝尔奖。

他时常能收到以前那些癌症患者的消息他的研究成果拯救、改变了他们的人生。在大厅里在飞机上，他经常遇到这些人他们无处不在，不仅是因为这些人有数十万之多更是因为，这些人就是我们

妻子说，每到这种时候艾利森都会热泪盈眶。

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