来自雪球&#xe6关注 靶向治疗及相关医药股分析来自　　什么是靶向药物　　上个世纪90年代开起的癌症药物风朝。我在UCLA癌症中心读博士的committee member, CharlesSawyers(现美国AACR主席)是第一个开始靶向药物临床实验者之一。他因此名声大震,也发了大财。　　这个靶向药物的定义是指靶向给药,不是大家目前通常说的针对基因突变的靶向药物。靶向给药是生物工程范筹,靶向药物是医药公司药物研制范筹。所以靶向给药依然是通过器械可以实现（介入，吸入，...），而靶向药物则不然。　　而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。” 这是正确的定义。　　传统意义上的靶向药物都是阻断细胞信号传导通路上面的分子　　但是由抗体识别肿瘤细胞上的受体，同时用抗体携带细胞毒性药物（普通的化疗药）通过常规的细胞毒性杀伤肿瘤细胞，也被称为靶向药物。不一定肿瘤细胞特有，只是相对富集就可以。在上面这种情况下，抗体本身不杀肿瘤。但是也有抗体直接杀肿瘤的，例如识别HER2的抗体治疗乳腺癌。　　关注医药医疗与生物科技行业的读者，如果想加入“医药医疗与生物科技专业讨论群”，请即回复后台“医药”，我们审核通过后将尽快将您安排加入到相应的微群讨论组中。谢谢您的光临，陆家嘴午餐欢迎您！　　靶向药的耐药性　　肿瘤细胞的耐药性是由许多机制造成的。中文可以这么说,但机制是完全不同的两个概念。也可以用抗体带着靶向药物去找癌细胞。一种普遍的机理是细胞膜上的转运蛋白例如ABC家族的P-gp,这种蛋白能够将许多化合物都泵出去，包括了靶向药物和普通的化疗药物。用识别细胞表面抗原偶联细胞毒性药物的例子来说明狭义的靶向药物与广义的靶向药物之区别。不带细胞杀伤力，仅仅识别并结合的抗体偶联细胞毒性药物的是广义的靶向药物。不一定要有突变的。　　如果没治好,一般6-9个月会产生赖药性　　靶向治疗不是化疗,靶向就是针对化疗而言的　　通常化疗是指细胞毒性药物　　副作用　　例如所谓靶向EGFR的药物，EGFR是肿瘤细胞表面高度表达的生长因子受体。靶向它会造成肿瘤凋亡。但是会造成严重的皮肤损伤，因为皮肤细胞上也大量表达这种蛋白　　凡是增生快的组织，都会受到毒性　　替尼类就是靶向药物，靶向药物不一定是抗体，很多是小分子，替尼类都不是单抗都是小分子　　我刚刚说了一小部分耐药问题。首先说是非靶向药物特异性的耐药，例如P-GP，还有其他非特异的耐药机制，例如抗凋亡的基因高度表达，使得细胞不容易死。靶向药物不是万灵的，因为肿瘤细胞是高度异质的罗氏是生物药靶向原，靶向的意义在于细胞上的靶点和特异的靶人群为的就是尽量减少对正常组织的损伤　　诺华领军替尼类固体口服药。诺华的Gleevac是靶向药物的引领产品　　Gleevac是第一个靶向药物吧，记得其实适应症非常窄，但是疗效出色。变成FDA的快速通道。III期没做完就上市了。伊马替尼是该类第一个。而且不止一个。不过伊马最出名。　　针对EGFR通路的药egfr都表达有野生type 有突变type不是靠表不表达选人群是靠基因突变是否存在，靶向药针对突变的。　　PD-1　　肿瘤的异质性是指一个瘤内有各种各样的肿瘤细胞，由于肿瘤细胞特有的基因的不稳定性，因此这种异质性得以越演越烈。因此靶向药物只能对于一部分的细胞有用，另外一些细胞就不一定了，因此也会显示肿瘤对于靶向药物的耐药性。　　PD-1 是完全不同的一类药物，它是针对T细胞的，不是直接杀肿瘤，而是通过调动T-细胞抗癌活性来杀伤肿瘤的，PD-1是免疫治疗范畴了　　理论上说，因为他不是针对肿瘤，而是针对正常的T细胞，所以应该有效，问题是，现在有的病人反应非常好，而且不复发，有的病人反应不好。有人认为是因为这些人的肿瘤里面，缺乏足够的T细胞侵润。　　免疫治疗也许打开了治疗癌症的真正症结。其他抗肿瘤内靶点的药物都不会长久。不一定用单抗来做免疫治疗，现在也有小分子的抗PD-1　　PD-1也有副作用的，副作用就是有自身免疫病的风险，因为PD-1是去除了免疫抑制，而我们的机体免疫抑制与免疫激活是必须平衡的　　并不是说PD-1是没有缺点的　　response rate 不高，但是一旦respond, 疗效奇好， PD-1在美国和日本都在做，目前国内临床指南还没更新。如果在中国应该至少一年半以后才会有临床研究上市还早　　PD-1药物分两种，一种是抗PD-1，一种是抗PD-1 ligand，但PD-1 要与PD-1 ligand 结合而起作用。所以阻断两个之一都可以　　BMS的抗PD-1上个月在日本上市　　PD-1是在T细胞上 PD-L1在肿瘤细胞上　　肿瘤细胞高度表达PD-L1，他们与T-细胞表面的PD-1结合，会造成T-细胞的凋亡，因为在实验室里，激活PD-1和PD-L1的结合，T-细胞是死的　　PD-1 就是PROGRAMMED CELL DEATH PROTEIN 1的简称，理论上PD-1不是针对某一种肿瘤的，但是临床怎么样不知道了。PD1并没有特异性,广谱　　EGFR　　EGFR inhibitor 其实属于酪氨酸激酶抑制 TKI家族的，对于门外汉来说其实我们应该从什么是癌症开始谈起，癌症细胞有什么特点？癌症细胞的特点就是immortal 永远不死　　Hela细胞大家是否有所耳闻是一位叫做Hela的妇女的宫颈癌细胞在体外一直培养增殖 &只要有营养就永远不死，可以无限分裂下去，那么癌症细胞为什么会永远不死呢，因为其信号传导通路被结构性激活英文是 constitutively activated，用门外汉的话来说就是永远被激活，为什么正常的细胞就不是结构性的被激活呢为什么癌症细胞特殊呢？因为科学家发现很多癌症细胞的信号传导通路上面的某些分子是发生了突变　　比如说我上面提到的酪氨酸激酶就是一个重要的信号分子，酪氨酸激酶几乎是一个学生物和学医学必修的信号分子，其激活过程是通过二聚体化 dimerization，也就是两个酪氨酸激酶结合在一起就chu，二聚体将两个蛋白互相磷酸化，chu一下被激活了，激活了会有什么么坏处呢？就开始引发cell signal transduction cascade(cascade 有瀑布的意思也就是这个酶激活了就一发不可收拾下面的通路全被激活了,可以解释为连锁反应)　　Dimer是二聚体的意思 &所有叫kinanse的都是信号传导通路上面的分子，信号分子其实另有其他分子比如NO就是一个信号分子，那么下面的通路激活在细胞生长和繁殖的过程中是必要的但是如果这个通路被结构性激活那么这个细胞就变成癌症细胞了因为他永远不死了，产生结构性的激活一般是这些分子产生了突变，那么TKI tyrosine kinanse inhibitor 就要抑制这样的突变的坏分子使这个传导通路不要被激活，当然tyrosine kinanse是一个大家族那么tyrosine kinanse inhibitor 也包括非常多的药物，刚才提到的EGFR是什么呢，EGFR的全称是Epidermal growth factorreceptor 上皮生长因子受体，这个EGFR啊就属于tyrosine kinanse的一种，发现这个分子的是Vanderbilt大学的一个教授还获得了诺贝尔医学奖，那我们提到了TKI 细化到EGFR inhibitor 就是我们今天的主题靶向药啦！　　衡量癌症患者生存期在临床实验的治标应该是两个 1是PFS progression free survival 2 OS overall survival　　EGFR inhibitor 现在应该已经是有第三代了，一二三代的发展是靶向药物的结合位点越来越specific 特异的进化过程　　Avastin　　才谈的EGFR抑制目前全世界很多药厂都在研发，已经是很热的领域。中国也有不少公司加入研发行列。　　单克隆抗体（单抗）是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能精确地瞄准、捕获目标靶点，因而有“生物导弹”之称。经过20年的发展变化，目前国际生物制药领域未来走向越来越清晰。单克隆抗体药物在未来10来年内将会大放异彩。　　替尼类抗肿瘤药物生物靶向治疗肿瘤药物，中国的浙江贝达药业埃克替尼的成功上市。目前中国市场上常见的替尼类抗肿瘤药物包括：吉非替尼，伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼。还有多个国内厂家在研的仿制药和新替尼类新药。　　这个领域已经太热了，太拥挤了。从投资的角度来看必须谨慎。　　恒瑞公司的阿帕替尼研发是治疗晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。 II期临床试验总结会议于日在上海西郊宾馆隆重召开。　　国内研发替你除仿制药外还有好几个。　　生物蛋白药目前在抗癌药中已占据了非常重要的位置。刚才说单抗药目前已是如日中天。在全球200畅销药中排名前10位的大药中有4个单抗药。分别是修美乐（Humira）阿瓦斯汀（Avastin）类克（Remicade）美罗华（Rituxan）恩利（Enbrel），贝伐单抗注射液阿达木单抗注射液英夫利昔单抗注射液利妥昔单抗注射液　　Enbrel 有好几个跨国公司在合作，不止Amgen。恩利（Enbrel）不是抗癌药　　新一代单抗生物药，改变了由降血脂等传统化学药为主宰的国际医药市场的局面。单抗药物发展势头**超出其他的重组蛋白药物。　　中国的中信国建已经生产了益赛普-仿Enbrel，是治疗关节炎，不是治疗癌症。前几年人们预测到2014年贝伐单抗将取代立普妥（Liptor）成为全球排名第一的畅销药，阿达木单抗注射液将排名第二。但贝伐单抗的新适应症没有获得FDA批准收到了影响。目前阿达木单抗排名第一。前几年的阿托伐他汀和氯吡格雷分派全球处方药第一和第二，但2012年专利到期后就下滑到十几位之后了。插一句，中信国健的股东之一是a股上市公司兰生股份，一直看好。　　随着生物技术的发展，单克隆抗体经历了几个主要的发展阶段：鼠源单抗、鼠/人嵌合单抗、人源化单抗、人抗体和完全人源化单抗。人源化及全人抗体近年来迅猛发展，拥有极其广阔的应用前景。在FDA批准的抗体药物中，人源化及全人抗体药物已占80%。虽然近年来中国在人源化及全人抗体的构建及优化技术方面也作了很多工作，已取得了一些进展，但大部分单抗药物中国仍不能生产，存在着巨大的发展空间。　　动物细胞培养是一项非常复杂的交叉学科技术，涉及到一系列的关键技术瓶颈，国际上真正掌握了高效率动物细胞培养技术的公司在国际上也为数不多，主要集中在美国。中国在真核细胞（如CHO/NSO细胞）中抗体表达量低，难用于生产，大规模哺乳动物细胞连续培养以及后续产品的纯化工艺没有很好解决。单抗药物在过去十年很热门。有好几百个项目处于临床前研发。上百个项目和品种在临床晚期试验中。罗氏的阿瓦斯丁（其实是最近被被罗氏收购的Genatech）在立普妥之后成为全球最畅销的抗癌药品。阿瓦斯丁（贝伐单抗）是一种抗新生血管药物。血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药 &如bevacizumab(Avastin)，是一种VEGFR的单克隆抗体。这类药的研发目前也是很多。　　Avastin的off label用最多的是治疗AMD.还能治疗湿性黄斑变性　　2013年上海医院将50几个人搞的失明。　　贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体―Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。　　血管生成对于肿瘤生长至关重要在肿瘤生长过程中的一个重要标志。尽管肿瘤有多种不同类型，且每一种类型均存在相当大的异质性，但这些肿瘤均有一个显著相似的、共同促进肿瘤生长的病理学特征。在绝大多数恶性肿瘤中，持续的血管生成被视为肿瘤的重要标志之一。　　根据这个原理，科学家设计了抗血管生成药物。原理我们通俗说成是“饿死肿瘤”。　　在参与血管生成的众多因子中，VEGF被证实是最强大和最重要的因子。有关VEGF的科学临床研究持续迅速增长VEGF(也叫VEGF-A，但通常简称为VEGF)是指"血管内皮生长因子"。这种蛋白在血管生成中起重要作用：VEGF可刺激血管内皮细胞生长、存活和增殖。在临床前模型中可以发现，VEGF有助于现存血管的存活，可导致肿瘤血管异常，阻碍抗肿瘤药物有输送至肿瘤组织内，并可刺激新血管生长。X线衍射晶体分析法下显示是由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆IgCI抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强m管通透性活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长。贝伐单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗结直肠癌的一线和二线治疗。其他一些非VEGF作用机制用于癌症治疗的单克隆抗体药物也是最广泛使用的靶向药物，如西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，帕尼单抗是一种全人源化的单克隆抗体，也是针对EGFR靶点的药物。这2种抗EGFR的靶点药物都作用于EGFR及其下游的信号转导通路，可通过促进细胞周期停滞和细胞凋亡、抑制血管生成和转移等起到抗肿瘤作用。西妥昔单抗和帕尼单抗均被批准用于转移性结直肠癌患者的一线和非一线治疗。Avastin治疗中晚期卵巢癌有效 2010研发 R & D　　罗氏、基因泰克　　罗氏和基因泰克公司最近同时公布了Avastin治疗中晚期卵巢癌Ⅲ期研究（GOG 0218）结果。这项国际性多中心随机双盲安慰剂对照试验入组患者1 873例，给予：安慰剂+卡铂+紫杉醇，序贯安慰剂维持（组1）；Avastin+卡铂+紫杉醇，序贯安慰剂维持（组2）；Avastin+卡铂+紫杉醇，序贯Avastin维持（组3）治疗。结果显示，与组1相比较，组3患者生存期延长且病情无恶化，组2以安慰剂维持仅显示病情无进展。详细安全性评价正在进行。这是第一项中晚期卵巢癌抗血管生成药物临床试验结果阳性的Ⅲ期研究，再度支持了Avastin和抗血管生成药物可以作为癌症治疗的重要选择。这个是罗氏和基因泰克公司自己说的。不同于FDA批准。现在抗血管新生新药中还有一个然然生气的新星。然然升起的新星。　　科学家里了成都康弘，现在是新公司苏州信达生物。不过这个要中国专利要到2019年大期，顺利的话信达也要有很多年研发，很可能在2019年后才能成功上市。　　阿柏西普是由法国赛诺菲—安万特制药公司与美国Regeneron制药公司合作开发的一种全人重组融合蛋白靶向抗癌新药，可溶性血管内皮生长因子受体融合蛋白阿柏西普( aflibercept)是一种新型血管生成抑制剂，它可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合。阿柏西普是由血管内皮生长因子受体l(VEGFRl)的第二Ig区和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的第三Ig区组成的，与人IgGl的Fc区融合。该制剂与所有VEGF-A亚型和胎盘生长因子(PIGF)结合，从而阻止上述因子刺激血管生成，减少肿瘤血管生成并抑制肿瘤生长。此外，阿柏西普用于眼科疾病取得了巨大成功，2013年被FDA批准治疗新生血管性（湿性）黄斑变性（AMD）。　　阿柏西普(aflibercep) 是一种包含两种不同的血管内皮生长因子受体胞外结构域的融合蛋白。血管内皮生长因子阻断剂与循环VEGF紧密结合，使其不能与细胞表面受体相互作用。通过结合于血管内皮生长因子受体，VEGF Trap阻断了血管内皮生长因子的正常生理活性，不能形成新的血管从而抑制了肿瘤的生长。VEGF Trap还可用于除肿瘤外的其它疾病的病理性血管生长，比如以及黄斑变性（AMD），糖尿病性视网膜病，银屑病，和由移植、感染或创伤引起的病理性角膜血管形成。　　血管内皮生长因子是正常存在于人体内的一种的蛋白质，在生长中的器官与组织中起促进血管形成的作用。在动物体内，为适应其机体的快速生长，存在着大量的血管生成素。在已形成完备血管系统的成年个体内, 血管生成素的产生量很有限。但在生长期的肿瘤却存在着大量的血管生成素，诱导它不断地产生新的血管，以提供肿瘤生长的各种所需营养。在对各种试验动物模型的研究显示，通过阻断血管内皮生长因子抑制新生血管的形成可以阻止肿瘤的生长。　　再加一点。贝伐单抗（安维汀）在美国用于治疗结肠癌仅一年的费用为10万美元。贝伐单抗2010年被批准进口中国。贝伐单抗制剂(100mg/4mL) 价格$550/支, 每月需750mg，每月需8支贝伐单抗 (100mg/4mL) ，花费约需要$4,400/月。这样每年一个患者最少需要 $52,000 ，约合人民币约37万。而治疗眼病花费（1.25mg）约为$30-50美元一支。　　雷珠单抗是目前提高湿性老年黄斑变性患者的视力最有效的药物，但每年费16.8 万元人民币的费用。雷珠单抗国际价格$2,000 /支 (14,000元) ，每年一个患者费用合16.8 万元人民币。中国如果仅以严重患者的1/100 (5万) 得到医治，就需要花费70亿元医疗负担。为此，政府每年需要付出很大的社会医疗成本。　　分子靶向药物尤其是针对表皮生长因子的药物对于我们亚洲人可能疗效非常好。肺癌是癌症之王，其发病率居首位。而肺癌中的“非小细胞肺癌”是最常见、最致命的，全球患者超过100万。面对最凶险的肺癌，一项全球性研究表明，亚洲患者借助新的治疗手段，能有更多的生存机会。　　作为总结，靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向肿瘤癌症治疗又被有人称为靶向“生物导弹”。　　我提供的这些市场信息其他地方不容易找到。这是我自己多年来研究总结的。　　国内在研小分子靶向抗癌药汇总埃克替尼 icotinib EGFR抑制剂非小细胞肺癌浙江贝达药业阿帕替尼 apatinib VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂胃癌江苏恒瑞医药氟马替尼 flumatinib Bcr-Abl抑制剂慢性粒细胞白血病江苏豪森药业普喹替尼 puquitinib PI3K/KDR/PDGFR/EGFR/Akt抑制剂肺癌、胃癌、结肠癌浙江医药法米替尼 famitinib VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂肾癌、肺癌、肝癌江苏恒瑞医药艾力替尼 allitinib EGFR/HER2抑制剂肺癌、乳腺癌上海艾力斯索凡替尼 sulfatinib VEGFR/FGFR抑制剂胃癌、肺癌、肠癌和记黄埔医药海那替尼 henatinib VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂胃癌江苏豪森药业呋喹替尼 fruquintinib VEGFR抑制剂前列腺癌、黑色素瘤和记黄埔医药西帕替尼 sipatinib/cipatinib EGFR/HER2抑制剂肺癌、乳腺癌江苏豪森药业安罗替尼 VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂甲状腺癌江苏正大天晴易吡替尼 epitinib EGFR抑制剂肺癌和记黄埔医药西莫替尼 simotinib EGFR抑制剂肺癌江苏先声席栗替尼 theliatinib EGFR抑制剂肺癌和记黄埔医药 CM082 VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂实体瘤卡南吉医药德立替尼 lucitanib/delitinib FGFR/VEGFR抑制剂乳腺癌、肺癌上海药物所吡咯替尼 pyrotinib EGFR/HER2/c-Src抑制剂江苏恒瑞医药舒布替尼 VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂实体瘤江苏正大天晴赛拉替尼 EGFR/HER2抑制剂肺癌、乳腺癌齐鲁制药麦他替尼 BMS-817378 c-Met/VEGFR2抑制剂胃癌、肝癌江苏先声噻尔非尼 OSI-930 VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂江苏先声多纳非尼 VEGFR/PDGFR/Raf抑制剂肾癌、肝癌苏州泽璟 Hemay020 EGFR抑制剂肺癌、头颈癌海南通用三洋他菲替尼 SIM 010603 VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂肾癌、肝癌江苏先声美迪替尼 Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit/Src抑制剂慢性粒细胞白血病哈尔滨誉衡药业沃利替尼 volitinib c-Met抑制剂肺癌、胃癌和记黄埔医药氟卓替尼 ALK抑制剂肺癌江苏豪森药业宁格替尼 c-Met/VEGFR抑制剂肿瘤广东东阳光药业西奥罗尼 chiauranib Auroa B/VEGFR/CSF-1R抑制剂肿瘤深圳微芯 Hemay022 HER2抑制剂乳腺癌峡江和美艾维替尼杭州艾森医药　　自2001年伊马替尼上市以来，替尼类药物的研发持续火爆，几乎所有的药企都涉足其中。2012年FDA批准了6个替尼类新药，达到历史高峰，2013年则只批准了3个。　　未来能上市替尼类药物的估计也就RAF/MEK、ALK、c-Met、JAK几个靶点。替尼类药物研发持续30年（自1990s起），上市新药数量在30左右（不太可能超过40），是非常罕见的大类了。　　埃克替尼是中国浙江贝达的新药。尽管有不足但作为中国上市的第一个新药意义重大，国家也给与了很大的的支持。　　浙江贝达的成功是不可重复的，现在中国有这么多在研药，投资方也要谨慎。　　医药股分析　　Clovis就是在做EGFR inhibitor 第三代的临床试验　　比如clovis的CO-1686 就是作用于EGFR上面一个非常特异的突变叫T790M，当然对于非小细胞肺癌的治疗的靶点并非EGFR一个还有ALK（ALK 也是TK）也有药物应运而生　　Incidence of T790M-mutation at first post-TKI biopsy in this cohort ofEGFR-mutated NSCLC-patients was 52%，所以几乎一半的病人是有T790M的突变　　突变（英语：mutation，即基因突变）在生物学上的含义，是指细胞中的遗传基因（通常指存在于细胞核中的脱氧核糖核酸）发生的改变。它包括单个碱基改变所引起的点突变，或多个碱基的缺失、重复和插入。原因可以是细胞分裂时遗传基因的复制发生错误、或受化学物质、基因毒性、辐射或病毒的影响。　　EGFR和ALK是两种分子,因为EGFR或者ALK的突变而导致细胞恶变　　先给大家简要介绍一下Clovis这家公司YTD已经跌了27.8%，近三个月跌幅达到23.3%，美股ticker CLVS 群内有做这个分析的没有没有我就开始瞎说了啊，这家公司2013年五十二周最高点达到86 现在价格还不到一半，这家公司说到底就一个药牛逼一点叫CO-1686　　CO-1686 - A Covalent/Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]Inhibitor for Non-Small Cell Lung Cancer [NSCLC]既然我们已经讲了EGFR 和NSCLC （非小细胞肺癌）那么大家就知道这个药干嘛的了　　这个药这么牛为什么股票跌的这么厉害呢其实大家可以想想　　1CO-1686 is the a 3rd generation EGFR inhibitor selectively target both theinitial activating EGFR mutations and the T790M resistance mutation, whilesparing wild-type, or normal EGFR at anticipated therapeutic doses.说的很清楚第三代EGFR inhibitor 不绑定野生型的EGFR 专攻那个突变概率达到百分之五十二的T790M第一二代EGFR inibitor有啥弱点呢为啥咱们要研究第三代EGFR inhibitor呢？因为前几代的结合位点不够特异 specific 导致患者会有因为non specific binding 引发的副反应 adverse events，同时一二代的EGFR inhibitor也可能被这些突变bypass 导致作用减弱A big problem that other EGFRinhibiting NSCLC drugs like Tarceva (erlotinib) and Erbitux (cetuximab) have istheir vulnerability to particular mutations in cancer cells that can bypasstheir mechanism of action. In particular, a frequently seen mutation known asT790M is known to counteract EGFR inhibition in nearly two out of every threecases. Other, less common mutations like L858R and del19, cause similardisruptions.　　既然这个药理论上来说应该只针对特异位点的突变所以specific bingding应该做的比较好所以引发的副反应也会小，但是如果你们去查阅Clovis这个公司的earning call transcript，你们会发现一个现象，当然所有的earning call里面 management都把自己的公司吹的高大上即便是有的数据已经烂的不行了人家也能找到理由，Clovis的数据并不差一期临床做的不错 II/III 期临床也在做，在ASCO也present了，但是earning call 听公司领导层吹了一通之后华尔街的分析师不干了，人家提的问题是earning call里面不cover或者回避的，那就是关于CO 1686的副反应问题，虽然理论上来说这个inhibition是非常特异的事实上临床数据也显示了一期enroll的患者们除了有点皮疹闹肚子之外没啥特别严重的副反应好像有几个血脂升高的？好像也有解释，其实华尔街分析师最关心的是这个药物会不会产生心血管系统的副反应，One possible molecularmechanism of EGFR inhibitors induced cardiotoxicity is through mitochondrialintegrity regulation which leads to ATP depletion and contractile dysfunction.，也就是说如果EGFR的抑制不够精确的话会导致线粒体功能失调 ATP被耗竭心肌细胞就没有功能了无法收缩了这对心衰患者是致命的，反而如果病人有其他心血管症状比如说冠心病高血压等等反而影响没那么大，主要是针对心功能较差的病人　　所以分析师问了一些问题比如你们在enroll病人的时候是不是把NYHA 也就是心衰分级较差的患者比如三级四级患者给除外　　当然这里面我们要引入一个概念那就是EGFR family 和EGFR的区别　　EGFR family is a receptor tyrosine kinase that consists of four members: EGFR,ERBB2, ERBB3 and ERBB4. From the review of Force et al1, drugs with known orlikely cardiotoxicity were associated with ERBB2 targeting (Herceptin).也就是说非小细胞肺癌里面是EGFR这个分子的突变我们也看到了乳癌靶向治疗的靶点HER2 也就是ERBB2 用药Herceptin 才会引起心毒性，除EGFR抑制药外，抗新生血管生成药物是NSCLC治疗中的另一亮点。1971年，Folkman等首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点，由此开创了肿瘤血管形成和血管靶向治疗的研究。　　总之比较第一二代EGFR inhibitor的safety profile CO-1686的初始数据还是有了长足的进步The potential indication of CO-1686 is treating NSCLC and Phase 1 studydemonstrated an improved safety profile compared to the second generation ofEGFR inhibitors (Erlotinib, Gefitinib).　　确实第二季的earnings call. CEO这么讲co 1686的side effects:".... thatwe have the only one side effect and that one side effective is very easilymanaged with Metformin that’s pretty rare....."　　however 我们还是要留个心眼，因为产生心毒性的效应是cumulative 并且与剂量相关的2Cardiotoxicity of EGFR inhibitors is dose dependent and cumulative. If acardiac adverse event will be observed, it could be associated with patients withcardiac comorbidity or underlying risks. From the analysis of other TKIs(Sorafenib, Sunitinib, Imatinib), it may take more than 6 months for cardiactoxicity to develop. The current monitoring duration of CO-1686 Phase1/2 studyis 180 days. A cardiac adverse event may be observed in Phase2/3 trial.一般实验开始后半年左右我预测才会出现这样的心血管副反应最近他们的数据我没有跟踪但是这个是个热点问题　　为什么这个CLVS最近老跌呢？一个原因　　因为他们的CEO 告诉人家有人高血糖住院了。因此变成一个concern医疗类股票的难点就是在于valuation 因为很多公司一个药都没上市怎么valuate这股票来一个严重的event 股票跌成废纸　　补充几点　　靶向治疗不一定是指EGFR，许多EGFR信号通路下游的靶点也是有用的，例如AKT等。都有药物在开发。临床怎么样我不知道了。　　亲身经历是去年买了ARIA公司是Ariad Pharmaceutical，他们也是生产靶向药临床试验的时候来了一些严重的adverse event，当天股票从20跌到2块钱，五块钱进场打算抄底失败，healthcare equity is very event driven　　临床试验中的副反应药物或者仪器获批失败都对很多临床阶段的医疗公司是致命性的打击，不像TMT retail 跌不成废纸瘦死的骆驼比马大。（国际医疗分享群）关注医药医疗与生物科技行业的读者，如果想加入“医药医疗与生物科技专业讨论群”，请即回复后台“医药”，我们审核通过后将尽快将您安排加入到相应的微群讨论组中。谢谢您的光临，陆家嘴午餐欢迎您！新兴的80后收藏群体大多受过西方高等教育，有的还修过艺术史，相对于父辈，更感性，也更善于接受新的美学或媒介。虽然这些新兴藏家还不是艺术市场里花钱最多的人，可在影响着艺术市场的走向”，毕竟不会咧着大嘴用斗彩鸡缸杯喝茶，即使茶杯主人说那代表豪爽。从西方精英主义的观点出发，或许艺术市场与社会体制的未来一定程度上，还真是寄托在这些“二代”身上。进一步阅读请点击页面左下角的“阅读原文”↓↓↓