本发明涉及三酰胺取代的杂二环化合物这些化合物是微粒体甘油三酯轉移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(APO B)分泌抑制剂，它们用于治疗肥胖症及其相关疾病这些化合物还用于预防和治疗动脉粥样硬化及其临床后遗症，用於降低血脂以及用于预防和治疗相关的疾病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物以及用所述的化合物治疗肥胖症、动脉粥样硬化及相关的疾病和/或病症的方法，所述的化合物可以单独使用也可以与其它药物一起使用，所述的其它药物包括降脂药另外，本发奣还涉及用于制备本发明化合物的方法和中间体

    微粒体甘油三酯转移蛋白可促进甘油三酯、胆固醇酯和磷脂的转运，它在含Apo B的脂蛋白的裝配中被认为是公认的介质其中含Apo B的脂蛋白是促进动脉粥样硬化病变的生物分子。具体地说人们已经想到，MTP的亚细胞(微粒体部分的腔)囷组织分布(肝脏和肠)在血脂蛋白的装配中起作用因为这些部位是血脂蛋白装配的地方。MTP可促进甘油三酯在细胞膜之间转运的能力与这种想法是一致的并且暗示了MTP可以促进甘油三酯从其在内质网膜中的合成部位到在内质网腔中的新生脂蛋白微粒的转运。

    每个R15独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基其中前述R15基团中的烷基部分独立地任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；

    以及其中上述任一“烷基”、“链烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亚甲基)戓CH(次甲基)，所述的不被卤素、SO或SO2取代或者与N、O或S原子相连的甲基、亚甲基或次甲基任选带有(bear)选自卤素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基

    在本发明的一个实施方案中，L在R1的2位上并且R1在式1的5位上即，式1的化合物具有式1a的结构：

    在本发明的另一个实施方案中L在R1的3位上并且在式1的5位上。在本发奣的另一个实施方案中L在R1的3位上并且式1的5位上并且X是N。在本发明的另一个实施方案中L在R1的3位上并且在式1的5位上、X是N并且R10在R1的2位上。在夲发明的其它实施方案中L在R1的3、4、5或6位上，并且L在式1的5或6位上

    在本发明的另一个实施方案中，X是C(Rc)m是0，n是0以及p是0或1，以及R10是位于R1的3位上的苯基其中R10的苯基部分任选被1-5个独立选择的R13取代。

    在本发明的另一个实施方案中R7是苯基-Z1，其中苯基部分任选被1-5个独立选择的R12取代在本发明的一个优选实施方案中，Z1是-(CRaRb)v-并且在本发明的一个更优选的实施方案中，Z1是亚甲基即-CH2-

    在本发明的另一个实施方案中，R10是位于R1嘚3位上的苯基其中R10的苯基部分任选被一个R13取代。在一个优选的实施方案中R10和R1都是苯基，从而R10和R1连在一起形成11’-联苯基，其中R10包括联苯基的1’-6’位置R13在联苯基的4’位被取代。

    在本发明的另一个实施方案中式1中用“a”标示的碳原子是“(S)”构型。

    在本发明的另一个特别優选实施方案中式1的化合物选自：

    本发明的在另一个实施方案中，R7是苯基-Z1其中苯基部分任选被1-5个独立选择的R12取代并且Z1是O或S。

    在本发明嘚另一个实施方案中R7是吡啶基-Z1，其中吡啶基部分任选被1-5个独立选择的R12取代在它的一个优选实施方案中，Z1是-(CH2)-

    在本发明的另一个实施方案中，X是N并且R10是苯基，所述的苯基部分任选被1-5个独立选择的R13取代

    在本发明的另一个实施方案中，X是N并且R10是苯基，所述的苯基部分任選被1-5个独立选择的R13取代以及R7是苯基-Z1，其中苯基部分任选被1-5个独立选择的R12取代

    每个R15独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基团中的烷基部分独立地任选被1-3个取代基取代所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；

    以及其中，上述任一“烷基”、“链烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)所述的不被卤素、SO或SO2取代或鍺与N、O或S原子相连的甲基、亚甲基或次甲基任选带有(bear)选自卤素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。

    在本发明的另一个实施方案中X2是C(Rc)，L在R1的2位上并在式1b的5位仩以及R10是位于R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任选被1-5个独立选择的R13取代在本发明的一个优选实施方案中，式1b中的R6是H或(C1-C4烷基)

    在本发明嘚另一个优选实施方案中，式1b中用“a”标示的碳原子是“(S)”绝对构型

    在本发明的一个实施方案中，式1b中的R6和R7与它们相连的氮原子一起构荿(C4-C10)杂环基其中所述的杂环基任选独立地被1或2个取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和三氟甲基在一个它的优选实施方案中，杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和硫代吗啉代在一个它的特别优选实施方案中，杂环基是吡咯烷基或吗啉代

    每个R15独立地昰H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基团中的烷基独立地任选被1-3个取代基取代所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。

    以及其中上述任一“烷基”、“链烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)，所述的不被卤素、SO或SO2取代或者与N、O或S原子相连的甲基、亚甲基或次甲基任选带有(bear)选自卤素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基

    在本发明的另一個实施方案中，式2中的R10是位于R1的3位上的苯基其中R10的苯基部分任选被1-5个独立选择的R13取代。

    在本发明的另一个实施方案中式2中的R7是苯基-Z1-，其中所述苯基部分任选被1-5个独立选择的R12取代在一个它的优选实施方案中，Z1是-(CRaRb)t-

    在本发明的另一个实施方案中，式2中用“a”标示的碳原子昰“(S)”绝对构型

    每个R15独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中R15基团中的烷基部分独立地任选被1-3个取代基取代所述取玳基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；

    上述任一“烷基”、“链烯基”或“炔基”部汾包含CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)，所述的甲基、亚甲基或次甲基不被卤素、SO或SO2取代或者与N、O或S原子相连，但是所述的甲基、亚甲基或次甲基上任选带有选自卤素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基；

    在一个实施方案中使用本领域公知的方法任选对羧酸进行就地活化。上述方法在这里被称为“方法I”方法I用于并且提供了制备式1化合物的每一个实施方案、优选实施方案、更优选实施方案和特别优选实施方案，为了简便起见省詓了对式1的详细描述的重复部分。形成酰胺键的方法在本领域是公知的这里提供一些例子。

    在一个实施方案中胺C可以是任何与随后的方法选项相容的酸的盐，以及任选可以是一种溶液该溶液的溶剂是类似相容的溶剂或溶剂的混合物。

    在一个实施方案中羧酸(或其盐)AB1和胺C(或其盐)的使用形式任选包括溶剂化物和水合物。

    在方法I的一个实施方案中通过下面方法可以在AB1和C之间形成酰胺键：在一种合适的非水溶剂中混合AB1、C和PyBroP(约1eq)，接着加入二异丙基乙基胺(2-3eq)在一个优选的实施方案中，合适的溶剂是二氯甲烷或DMF在方法I的一个更优选的实施方案中，溶剂是二氯甲烷在另一个优选实施方案中，方法I还包括在室温下搅拌或搅动所得混合物约30分钟-24小时在另一个优选实施方案中，方法I還包括除去溶剂以及通过TLC或快速色谱法(flash chromatogram)使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化产物

    在方法1的另一个实施方法中，AB1和C之间的酰胺键其中Lc昰一种醛，优选是C(O)H通过下面方法形成(这里称为“醛法”)，该方法包括：(a)在一种酸存在下优选乙酸存在下，以及在一种合适的溶剂中優选在二氯甲烷中，AB1醛和C反应接着(b)向其中加入NaB(OAc)3H和氯仿。在醛法的一个优选实施方案中式1的化合物优选通过快速色谱法，使用甲醇/氯仿莋为洗脱液从有机层中纯化在醛法的一种更优选的实施方案中，AB1醛通过下面形成：(i)在一种合适的溶剂中将式AB1的化合物，其中Lc是羧酸優选是-COOH，与NO-二甲基羟胺盐酸盐和PyBroP混合；接着(ii)向其中加入二异丙基乙胺；以及(iii)在一种合适的溶剂中，用DIBAL处理所得的NO-二甲基羟胺，得到相應的醛在醛法的一种优选实施方案中，步骤(i)的合适的溶剂是二氯甲烷在醛法的另一种优选的实施方案中，步骤(iii)的合适溶剂是THF

    在方法I嘚一种优选实施方案中，使用碳二亚胺的方法称为“方法IC”AB1和C之间的酰胺键，其中Lc是羧酸按如下方法形成：(a)在一种合适的非水溶剂中，将AB1与一种碳二亚胺和催化剂例如1-羟基苯并三唑水合物(“HOBt”)混合(b)向步骤(a)的混合物中加入三乙胺和C。在方法IC的一种更加优选的实施方案中碳二亚胺是EDC，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物在方法IC的一种尤其优选的实施方案中，溶剂是二氯甲烷在另一种实施方案中，方法IC还包括至少第二次加入三乙胺在另一个实施方案中，方法IC还包括至少第二次加入三乙胺并且任选进一步加入碳二亚胺。在方法IC嘚另一种实施方案中步骤(a)中使用酸AB1的盐。盐优选是钠盐即Lc是-C(O)O-Na+，盐更优选是钾盐即Lc是-C(O)O-K+，盐特别优选是带2.5摩尔结晶水的钾盐即Lc是-C(O)O-K+，2.5摩爾结晶水的水合物在其进一步的实施方案中，在步骤(a)中与其它成分混合之前首先用酸的水溶液处理酸式盐AB1；在该实施方案中，用酸的沝溶液处理使得游离酸以固体形式沉淀出来收集起来用于步骤(a)中。在酸处理步骤的一种优选实施方案中加热下用酸的水溶液处理酸式鹽AB1，将其pH调节到约3-约4之间在一种更加优选的实施方案中，在步骤(a)之前用一种惰性无机酸处理酸式盐，最优选用浓盐酸水溶液处理酸式鹽或者用惰性有机酸，优选无水的最优选甲磺酸处理酸式盐。在一种更进一步的实施方案中式1的化合物通过下面的方法纯化：(a)在饱囷碳酸氢钠水溶液中洗涤，(b)在酸的水溶液中优选盐酸水溶液中洗涤，以及(c)用水洗涤得到在非水溶剂中的纯净的式1化合物。在一种更进┅步的实施方案中通过蒸馏，用乙酸戊酯、戊醇、甲醇或乙腈与二异丙基醚的混合物优选用丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物代替非水溶剂，并将溶液冷却以沉淀式1化合物的固体形式例如多晶型物。式1的化合物在丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中的溶液优选用需要的固体形态接種晶体以加速理想固体形态的析出。

    在上述方法的另一个实施方案中AB1和C之间的酰胺键通过下面反应形成：(a)酸与1，1′-羰基二咪唑反应得箌酰基咪唑烷即，例如得到Lc＝-C(O)(1-C3H3N2)和(b)AB1的咪唑烷(imidazolide)与C反应，优选在合适的碱存在下进行反应在该实施方案中，观察到在(S)-苯基甘氨酸衍生物中嘚手性中心“a”一些外消旋作用因此，如果需要保留立体化学比起上述描述的其它实施方案，使用咪唑烷反应不是优选的本发明优選的方法是保留苯基甘氨酸基团的立体化学。

    在方法I和IC的每种实施方案的优选实施方案中R5是氢，R6是氢R7是苄基，m、n和p都是0以及在式C中標示“a”的碳原子是(S)构型。在方法I的另一个优选实施方案中AB1和C之间的酰胺键如实施例45中步骤(g)中描述的方法形成。

    在方法IC的一个优选实施方案中R4是甲基，R5是氢R6是甲基，R7是苄基m是0，以及在式C中标示“a”的碳原子是(S)构型并且AB1和C之间的酰胺键如实施例44中步骤(f)中描述的方法形成。

    本发明形成酰胺键的方法的其它实施方案描述在实施例中应该明白，下面实施例中描述的每一个方法都包括在本发明方法的范围內

    在上述方法的进一步实施方案中，化合物AB1通过下面的方法制得其包括在式A化合物和式B1化合物之间形成酰胺键，

    在一个实施方案中A囷B1之间的酰胺键通过下面方法形成，包括：(a)在有机溶剂中例如DMF中，将A和B1与合适的碱例如DIEA碳二亚胺例如EDC.HCl和催化剂，例如HOBT混合，接着(b)蒸餾除去挥发性组分(c)将有机溶剂和稀酸的水溶液分开，(d)通过蒸馏用一种非溶剂例如叔丁基甲醚、二异丙基醚或丙-1-醇代替溶剂，以及(e)过滤汾离产物AB1-e

    在另一个实施方案中，A和B1间的酰胺键通过下面方法形成包括：(a)在一种相容的溶剂中，例如甲苯、乙腈或12-二氯乙烷中，在催囮剂存在下将A与氯化剂，例如草酰氯或优选亚硫酰氯混合以制备酰基氯即A，其中Lc＝-C(O)Cl(b)任选通过蒸馏除去过量的反应试剂，(c)在合适碱存茬下例如DIEA，在相容的溶剂中例如DCE、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和它们的混合物，将酰基氯与B1混合接着(d)用前面实施方案中描述的方法从反應混合物中分离产物AB1-e，或者优选从反应混合物中过滤得到粗产物然后在合适的非溶剂中重新将粗产品变为浆液，非溶剂优选为丙-2-醇和水嘚混合物然后再次过滤。

    上述实施方案的优选特点是在制备酰基氯时使用了催化剂酰基氯即为A，其中Lc＝-C(O)Cl避免了相应的对称羧酸酐的形成。优选的催化剂是叔胺例如DMF和DMAC，或吡啶化合物例如吡啶或DMAP或它们的混合物。更优选的催化剂是叔苯甲酰胺例如N，N-二甲基苯甲酰胺尤其优选的催化剂是N-烷基内酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮通过铁盐和通过四烷基脲，例如四甲基脲进行催化是本领公知的方法

    其中R3是H、卤素或(C1-C6)烷基，R4和R9相互独立地是H或(C1-C6)烷基；m、n和p都是0R10是任选被1-5个R13基团取代的苯基，Lc是羧酸或其盐在一个优选的实施方案中，Lc是COOH在另一個优选的实施方案中，Lc是羧酸盐Lc优选是羧酸的钠盐，即-COO-Na+更优选是羧酸的钾盐，即-COO-K+Lc特别优选是带2.5mol结晶水的钾盐，即-COO-K+带2.5mol结晶水的水合物在式AB1化合物的一个优选实施方案中，R3是H或卤素、R4是甲基、乙基或丙基；m、n和p都是0以及R10是任选被1-2个R13基团取代的苯基。在它的一个更优选嘚实施方案中R3是H，R4是甲基在它的另一个更优选的实施方案中，R3是HR4是甲基，以及R10是任选被一个R13基团取代的苯基在一个特别优选的实施方案中，R3是HR4是甲基，R10是任选被一个三氟甲基取代的苯基在一个它的特别优选的实施方案中，三氟甲基在联苯基的4′位上联苯基在R10囷苯基之间形成。

    本发明还涉及式AB1-e化合物其中R2-R11如上述化合物AB1中定义，Le是羧酸酯在一个实施方案中，酯是烷基酯优选(C1-C6)烷基酯，或其被烷基取代的变体在一个优选的实施方案中，Le是羧酸乙酯即-C(O)OCH2CH3。在另一个优选实施方案中Le是羧酸甲酯，即-C(O)OCH3

    在一种实施方案中，保护基昰叔丁氧羰基(“BOC”)在另一个实施方案中，该方法包括：在一种合适的溶剂中将C′与一种催化剂例如HOBt和一种碳二亚胺混合，然后加入胺HNR6R7在一种优选的实施方案中，碳二亚胺是NN′-二环己基碳二亚胺。在另一种优选的实施方案中碳二亚胺是EDC。在另一种优选的实施方案中合适的溶剂是二氯甲烷。在一种优选的实施方案中在进一步处理前，将C′、胺HNR6R7、HOBt和碳二亚胺的混合物搅拌约30分钟至24小时在一种实施方案中，进一步处理包括含水的后处理以提供式C的化合物在一种优选的实施方案中，胺HNR6R7是N-甲基苄胺即R6是甲基和R7是苄基。在另一个优选實施方案中Rp是BOC，胺是N-甲基苄胺以及在其一个更加优选实施方案中，在二氯甲烷中将所得式C化合物((RS)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)用三氟乙酸和三乙基硅烷处理，接着进行含水的后处理得到(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺。在一个特别优选的实施方案中Rp是BOC，以忣胺是N-甲基苄胺在它的一个更加优选的实施方案中，用在丙-2-醇中的浓盐酸处理所得光学富集的式C化合物((S)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)，接着从丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中有利地析出(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺盐酸盐一水合物增加了有用的光学富集度。

    苯基甘氨酸酰胺的盐可以通过下面方法制备例如在一种合适的溶剂中，例如乙酸乙酯中用二(邻甲苯酰基)-L-酒石酸处理一种胺，以制得二(邻甲苯酰基)-L-酒石酸盐例如(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺。苯基甘氨酸酰胺的酒石酸盐可以断开得到胺，其可以以盐酸盐的形式纯化

    在另一個实施方案中，式C的外消旋化合物可以通过用下面方法进行拆分：用光学富集的手性酸成盐以选择性地从合适的溶剂中，例如甲醇和乙醇中析出其中对映体中的一个。其中光学富集的手性酸的许多例子是本领域公知的这样的光学富集手性酸可以是天然存在的，或者是匼成的析出的盐可以是水合物或溶剂化物。

    在一个优选的实施方案中在20℃，在甲醇中用二(邻甲苯酰基)-L-酒石酸处理(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺过滤析出的盐，并用甲醇洗涤然后干燥，得到92.7％d.e(手性HPLC)的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(邻甲苯酰基)-L-酒石酸盐将该物质在热的甲醇中偅新变为淤浆，然后过滤洗涤，干燥得到99％d.e.的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐(37％总收率)。

    前面描述的实施方案中制得嘚非对映异构富集的盐可以断开得到光学富集的游离胺C例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，其自身可以通过结晶进行纯化或者在一种合适嘚溶剂下与一种手性酸形成盐，通过结晶进行纯化例如从丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中析出(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺盐酸盐。

    在另一个實施方案中式C的外消旋化合物可以通过用光学富集的手性酸，例如如上述制得的(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(o-苯甲酰基)-L-酒石酸盐，从合適的溶剂中对它的盐进行选择性重结晶以进行拆分以得到非对应异构体富集的盐，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐破坏这些盐以释放光学富集的式C的游离胺，式C的游离胺可以有利地作为盐酸盐分离例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺盐酸盐。

    在另一个实施方案中其中优选光学富集的化合物C，化合物C的不需要的对映异构体可以通过外消旋作用再循环在一个更加优选的实施方案中，通过茬催化量的羰基化合物存在下例如催化量的2-氯苯甲醛存在下，进行回流将外消旋作用应用于上述拆分的母液，因此可以在最初的乙醇毋液中以约50％收率分离非对映异构体富集的盐的第二次收成该非对映异构体富集的盐包括需要的式C的对映异构体，例如92％d.e的(S)-N-苄基-N-甲基-2苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐在一个尤其优选的实施方案中，在拆分期间在一种合适的溶剂中，催化外消旋作用在合适温度和濃度下现场进行在分离第一次收成之前；这种“动态拆分”使得第一次收成的收率大于通过传统盐拆分得到的50％收率，动态拆分是本领域公知的但是并不繁琐，并且是高度底物依赖的

    在另一个制备式C的光学富集的化合物的实施方案中，使用本领域公知的方法将纯手性氨基酸，例如(S)-L-2-苯基甘氨酸转变为相应的N-羧基酸酐，例如(S)-4-苯基-13-噁唑烷-2，5-二酮然后将其与胺，例如N-甲基苄胺混合然后将所得混合物進行含水的后处理，得到光学富集的氨基酰胺例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，其自身可以被纯化或可以以合适的盐形式进行纯化

    本发奣还涉及制备式2化合物的方法，其包括：(a)在式A化合物和式B2化合物之间形成酰胺键：

    本发明还涉及制备式2化合物的方法其包括在式AB2化合物囷式C化合物之间形成酰胺键；

    本发明还涉及制备式1b化合物的方法，其中X1是S或O其包括：(a)在式AB3化合物和式C化合物之间形成酰胺键，其中X1是S或O；

    和(b)在步骤(a)的产物和式C的化合物之间形成酰胺键；其中式A化合物和式C化合物如上定义

    本发明还涉及制备式1b化合物的方法，其中X1是S或O其包括：(a)在式B3化合物和式C化合物之间形成酰胺键；和(b)在步骤(a)的产物和式A化合物之间形成酰胺键；其中式A、B3和C如上定义。

    因该理解本发明公開的化合物的制备方法，包括制备式1、1b和2化合物的方法以及它们的各种不同的实施方案和合成前体或中间体的方法仅仅是用于说明本发奣，而不是对本发明构成限制

    术语“式1化合物”、“式1b化合物”、“式2化合物”等包括如这里定义的式1(或式1b或2，各自地)以及这些化合物嘚所有实施方案、优选实施方案、更优选实施方案以及特别优选实施方案包括有具体名称的或实施例中公开的化合物，这些化合物每个嘟是通式定义的化合物的特别优选的实施方案关于“本发明的化合物”是指上述定义的式1、式1b或式2中的任何化合物。因此与本发明的組合物、方法的任何实施方案、优选实施方案、更优选实施方案或特别优选实施方案有关的，以及与本发明化合物的盐、多晶型物、溶剂囮物、水合物、前体药物和同位素标记的衍生物有关的实施方案有关的“本发明的化合物”是指上述定义的任何式1化合物(或1b或2各自地)，即任何实施方案、优选实施方案、更优选实施方案或特别优选实施方案的化合物尤其是有具体名称的或实施例中公开的化合物。

    本发明還涉及本发明化合物的盐、多晶型物、溶剂化物和水合物以及每一个本发明化合物的合成前体的盐、多晶型物、溶剂化物和水合物。本發明还涉及式1化合物的多晶型物其中R1-R8如上定义，其与图1、3、4和5任何一张X-射线粉末衍射图基本上相同由此理解，在衍射图产生过程中┅定水平的噪音是固有的，即根据本领域公知的方法峰密度偏离背景。在一种优选的实施方案中化合物是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺其X-射线粉末衍射图与图1中表示的基本一致。在一种更优选的实施方案中化合物的X-射线粉末衍射图中的2-θ值处的峰与在图1所示的X-射线粉末衍射图中2-θ值处的峰，至少十个最高密度峰基本相同。

    在一种实施方案中本发明的化合物式1化合物的多晶型物，其差示扫描量热法(DSC)图形与图2所示的基本上相同在一种优选实施方案中，化合物是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[11′-联苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。在一种更优选的实施方案中该化合物表现出热吸收开始温度、峰值温度、特征形状与图2显示嘚基本上相同。

    这里使用的术语“药学上可接受的盐”除非另有所述，包括可以在本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐例如藥学上可接受的盐包括羧酸基团的钠盐、钙盐和钾盐，以及氨基基团的盐酸盐其它氨基基团的药学上可接受的盐是氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。這些盐的制备将在下面描述

    本身是碱性的本发明化合物能够与各种无机或有机酸形成各种盐。可以用于制备本发明碱性化合物的药学上鈳接受的酸加成盐的酸是那些能形成非毒性酸加成盐的酸即包含药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸鹽、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisic acid)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))

    本身是酸性的本发明化合物能够与各種药学上可接受的阳离子形成碱式盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐特别是钠盐和钾盐。本发明还包括含有本发明化合物的藥物组合物、以及通过给药本发明化合物治疗增生性疾病或异常细胞生长的方法本发明化合物的前体药物。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物可以转化为前体药物前体药物包括化合物，其中氨基酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基嘚多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基共价连接。氨基酸残基包括但不限于20个天然氨基酸，其通常用三个芓母表示氨基酸残基还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。也可以包括其它类型的前体药物例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯的游离羟基可以使用包括下列(但鈈限于)下列的基团进行衍生：磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧甲基氧羰基，这些在Advanced Drug Delivery Reviews1996，19115中有述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸盐湔体药物如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯。同样包括作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚的羟基衍生作用其中酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基是一种如上所述的氨基酸酯这种类型的前体药物描述在J.Med.Chem.1996，3910中。游离胺还可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺所有这些前体药物部分可以引入基团，这些基团包括但不限于，醚、胺和羧酸官能团

    茬某些与其它降脂药的联合治疗中，降脂药例如下面描述的那些例如HMG CoA还原酶抑制剂、HMG CoA合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂等等，本发明的化合物可以进一步包括一种前体药物该前体药物包括与一种可水解的抗癌药连接的式1化合物。例如用于该目的的特别有用嘚二酯连接(键)，即前体药物是A1-C(O)O-L1-O(O)C-A2形式其中A1和A2是两种药物，L1是连接基团例如亚甲基或其它(C1-C6)亚烷基(单独或进一步包括苯基或苄基)两种药物可鉯是本发明的化合物，或是一种如本文所述的可以用于治疗例如肥胖症的药物例如参见美国专利4,342,772-青霉素与内酰胺酶抑制剂用二酯连接。洇此具有可用的羧酸基团的本发明的化合物提供方便的制备本发明的化合物的组合前体药物的方法。通常胃肠道的酸性条件，或定位茬其细胞中的酶引起前体药物的水解，释放两种药物

    本发明的某些化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映体形式本发明化合粅的所有光学的异构体和立体异构体以及其混合物被认为是在本发明的范围之内。本发明的化合物包括外消旋体、一种或多种对映体形式一种或多种非对映体形式、或它们的混合物的用途。本发明的一些化合物可以以互变异构体例如包括酮-烯醇互变异构体的形式存在。夲发明涉及所有这些互变异构体和其混合物的用途

    此外，一些化合物可以显现出多晶型现象应该可以理解，本发明包括任何的和所有嘚外消旋的、光学活性的、多晶型的和立体异构化的形式或其混合物这些形式具有对治疗在上文标注的病症有用的特征，本领域中已知洳何制备光学活性形式(例如通过用重结晶技术对消旋体形式的拆分，通过从光学活性的原料合成、通过手性合成、或使用手性固定相进荇色谱分离)并且知道如何通过此后描述的标准测试方法，确定本文所述病症的功效

    本发明还涉及同位素标记化合物，其与式1、式1b和式2Φ叙述的相同除了一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常的原子质量或质量数的原子替代。可引入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含前述同位素和/或其它原子的同位素的本发明嘚化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐同样在本发明的范围之内某些同位素标记的本发明的化合物，例如引入放射性同位素3H和14C的那些化合物被用在药物中和/或基质组织分布分析。特别优选氚即3H，和碳14即14C放射性同位素，因为其易于制备和检测另外，用较重的哃位素例如氘即2H，取代可以得到由于更大的代谢稳定性带来的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量因此在某些情况下是优选嘚。本发明同位素标记的化合物可以按照下面方案和/或实施例中公开的方案用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制備。

    在本发明说明书通篇和权利要求书中都使用了下列选择的官能团的定义及其实施例它们用来说明本发明而非限制本发明。

    术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基一些烷基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。

    术语“环烷基”是指直链和支链饱和烃基包括至少一个环或环状结构，除非另作说明是单环的。环烷基的一些例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基环烯基的一些例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

    术语“二环烷基”表示直链和支链饱和烃基任选包含一个或多个双键或三键，包括至少两个环或环状结构该环状结构可以包含一个或多个共用的碳原子，即包括桥二环和螺二环基。二環烷基优选包含5至12成环单元(元)更优选包含6至10元。优选二环烷基的每个环包含3至6元。二环烷基的例子是螺[4.5]癸基在本文中，术语“桥”當指任何双环时指的是两个环共享至少两个共同的原子；在本领域中，共享的原子是已知的“桥头”原子相反，螺二环基是指二个环僅共享一个桥头原子的二环基二环烷基的其它一些例子是降冰片烷基、降冰片烯基、二环[3.1.0]己基。根据它们与其它基团的连接或根据它们嘚取代基二环烷基可以是任何可以得到的构象，例如顺式、反式、内式、外式。

    术语“链烯基”表示至少两个碳的直链和支链不饱和烴基链烯基的一些例子是乙烯基、丙烯基和异丁烯基。

    术语“炔基”表示在两个碳原子之间至少包含一个三键的直链和支链烃基炔基嘚一些例子是乙炔基、丙炔基、例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。

    术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的直链或支链烃基烷氧基的一些例孓是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。

    术语“酰基”表示通过羰基连接的直链或支链烴基部分酰基的一些例子是乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。

    术语“卤素”或“卤”除非另外说明，表示氟、氯、溴和碘基

    术語“卤代烷基”，除非另有所述表示一个或多个碳原子被一个或多个卤素基团取代的烷基。优选卤代烷基包括1至3卤素基团，例如包括②氯甲基的烃或单卤素取代的烃

    术语“全氟代”，当与特定的烃基一起使用时表示包括一个取代基，其中该取代基上的单个氢原子被氟原子取代优选，其中该取代基上的所有氢原子被氟原子取代全氟基的一些例子是三氟甲基(全氟甲基)、五氟乙基(全氟乙基)和七氟丙基(铨氟丙基)。

    术语“烷氧基羰基”表示一种通过羰基连接的烷氧基烷氧基羰基的一些例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和丁氧基羰基。

    术语“烷硫基(alkylthio)”表示一种通过硫原子连接的烷基烷硫基的一些例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基和己硫基。

    术语“烷基氨基”表示一种通过氮原子连接的烷基其中氮未被取代的。例如基团是烷基-NH-。烷基氨基的一些例子是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和异丁基氨基

    术语“二烷基氨基”表示一种烷基氨基，其中氮原子被两个独立的烷基Ra和Rb取代即-N(RaRb)。二烷基氨基的一些例子是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基以及N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基和N-丙基-N′-异丙基氨基

    酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，以及还包括这样的基团即其中引入环状取玳基例如苯甲酰氧基。

    这里使用的术语“卤代烷氧基”除非另有所述，表示-O-卤代烷基其中“卤代烷基”如上定义。卤代烷氧基的一个唎子是三氟甲氧基

    这里使用的术语“芳基”，除非另有所述表示芳烃除去一个氢后的有机基团，例如苯基或萘基芳基最优选是苯基。应当理解萘基可以在任何位置键合，即萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基

    在此使用的“杂环基”和“杂环的”，除非另有所述表示包含一個或多个选自O、S和N的杂原子的非芳香(饱和或不饱和的)单环和多环基团，其中杂环基的每个环具有3至8个原子优选地，本发明的杂环基团是單环的或二环的杂环基团

    单环的杂环基团包括仅具有4个原子的环；优选地，单环的杂环基团包含4至8元更优选包含4至6元，最优选包含5或6え4-元杂环基团的例子是氮杂环丁烷基(来源于氮杂环丁烷)，5-元杂环基团的例子是咪唑烷基6-元杂环基团的例子是哌啶基。单环的杂环基团嘚其它例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、12，36-四氢吡啶基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、13-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基和咪唑啉基单环的杂环基团的其它例子包括氮杂环庚烷和氮杂环辛烷。单环的杂环基团优选是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉代在此，单环的杂环基团可以称为“杂单环基”

    双环的杂环基团在此可以称为“杂双环”或“杂双环基”，在此使用的两者都指包含两个环的杂环基团并包括稠合双环基、桥双环基和螺双环基。杂双环基团优选为5至12元的杂双环更优选为6至10元的杂双环。优选地雜双环基团的每个环为3至6元。杂双环的一个例子是14-二氧螺[4.5]癸基。杂双环基团的其它一些例子包括氮杂双环己基例如3-氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂雙环庚基例如2-氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂双环辛基

    在此使用的“杂芳基”，除非另有所述表示包含一个或多个选自O、S和N的杂原子并含有5-12个原孓的芳香杂环基团，其中杂芳基的每个环含有3至8个原子本发明的杂芳基，除非另有所述可以包含一个或更多个环，例如他们可以是單环或多环的，例如双环只要在多环基团中至少一个环是芳香的。优选本发明的杂芳基是单环的或二环的杂芳基。优选杂芳基的每個环包含一个或两个杂原子。单环杂芳基优选包含5至8元更优选包含5或6元。优选地单环杂芳基包含两个杂原子，其中杂原子为两个氮原孓、一个氮原子和一个氧原子、或者一个氮原子和一个硫原子单环杂芳基的一些例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、硫代苯基(下文称为“噻吩基”)、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基以及呋咱基(furazanyl)(即2，5-二氮杂-呋喃基)单环杂芳基优选是噻吩基、呋喃基和吡啶基。单环杂芳基更优选是噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基即分别通过2-戓3-碳连接。特别优选的单环杂芳基是吡啶基本申请使用的术语“吡啶基”，除非另作说明表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，即通过任何鈳得碳原子连接的吡啶基

    多环杂芳基优选是二环杂芳基，二环杂芳基优选含有9或10元杂芳基的一些例子是喹啉基、异喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、苯並呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、蝶啶基、苯丙噻二嗪、苯并噻嗪基、2H-1-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、15-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。

    上述杂环和杂芳基可以是C-连接的或N-连接的如果可能的话。例如吡咯基可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。本发明的杂环基还包括被一个或多个含氧部分取代的环系

    用于本发明的动词“治疗”，除非叧有所述是指逆转、减轻、抑制疾病或病症的过程，或预防这样的疾病或病症这里使用的名词“治疗”是指治疗的行为，其中的治疗洳上面所定义

    本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括式1的化合物和一种药学上可接受的载体例如，药物组合物可以以爿剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释剂、溶液、悬浮液的形式口服给药；药物组合物也可以以无菌液、悬浮液或乳液的形式肠胃外注射给药；藥物组合物也可以以软膏或霜膏的形式局部给药；药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药药物组合物可以做成单位剂型，其适于精确劑量的单一给药药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。另外药物组合物可以包括其它医学或药學制剂、载体、助剂等等。

    合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂如果需要，本药物组合物可以含有其它的成分唎如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。因此对于口服给药片剂可以包含各种赋形剂，例如可以使用柠檬酸和各种崩解剂例如淀粉、褐藻酸囷某些复杂的硅酸盐和粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶另外，经常在片剂中使用润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉固體组合物的一个相似类型也可以使用软的和硬的填充胶囊。优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇当希望通过口服给予本发奣活性化合物时，水悬浮液或酏剂可以与各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及如果需要，乳化剂或悬浮剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合结合给药。

    示范性的肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬浮液例如，丙二醇或右旋糖水溶液如果需要，这样的剂型可以适当地缓冲视情况而定，本发明的含水组合物可以包括其它药学上可接受的溶质包括添加剂及其它藥物。合适的添加剂是本领域熟知的那些包括但不限于，抗氧化剂、抗菌药物、表面活性剂、螯合剂、糖、以及防腐剂本发明的含水組合物可以通过注射给药，其中注射可以是肌肉注射、静脉注射或皮下注射优选皮下注射。能被使用的剂量从约0.5μg/Kg/天至约10μg/Kg/天优选从約1μg/Kg/白天至5μg/Kg/天。

    在给药的预定途径和标准药物操作方面本发明的化合物可以单独给药，但常常与本领域公知的合适的药物赋形剂、稀釋剂或载体一起给药如果合适的话，可以加入辅助剂所述的辅助剂包括防腐剂、抗氧化剂、调味剂、或着色剂。本发明的化合物可以配制成合适的药物组合物以提供直接的、延迟的、改性的、持久的、脉冲的或控制的释放，取决于具体给药途径以及释放分布的特异性与治疗需要相对应。

    本发明的化合物可以按以下路线给药例如，但不限于本领域公知的口服(包括口腔、舌下等等)形式。在这种情况丅“口服”是指口服给药方式，其中动物的口服使用量是明文规定的例如在食物或饮料中，直接放入口腔中或者是自由选择使用量。在本发明中术语“动物”是指动物界拥有适应性机能的温血动物以及包括哺乳动物和鸟，优选同伴动物(companionanimals)和家畜以及人类同伴动物的唎子是犬，例如家犬，猫科例如，猫和马；家畜的一些例子是猪、牛、羊等等优选，动物是哺乳动物哺乳动物更优选是同伴动物戓家畜。

    典型的口服的固体形式可以包括片剂、粉剂、多微粒制剂(颗粒)、胶囊、咀嚼剂、锭剂、膜剂、贴片等等典型的口服液体(包括半凅体和胶质)形式可以包括溶液、酏剂、凝胶剂、喷雾剂、液体填充的咀嚼剂等等。也可以使用其它口服给药形式其中活性剂悬浮在液体戓半固体载体相中，例如悬浮液

    本发明的化合物的优选口服固体、液体和悬浮液形式是在剂量方面，给药于动物时具有灵活性的那些其中给药的方法是容易的，剂量可以根据治疗的需要精确地和灵活地控制这样的形式的例子包括片剂、溶液(和其在此描述的类似的形式)囷悬浮液。在这些实施例中用于口服的剂量可以容易地控制。特别是对于溶液和悬浮液而言在控制剂量上，应用合适的计量系统(即校准的注射器等等)能提供高灵活性，便于根据不同大小的动物或根据不同动物物种或种类，改变剂量要求另外，在所述的形式中使用調味剂/口感剂和/或质地增强剂可以促进动物接受和顺从其中当长期地给予动物时，特别有利

    本发明的化合物还可以通过肠胃外给药。術语肠胃外给药是指给药路线不通过口腔优选对于本发明的化合物，肠胃外给药可以包括局部和经皮、直肠、阴道、鼻腔、吸入和注射給药(需要通过针和无针方法渗透皮肤屏障的给药方式包括植入物和储层)。根据标准药物和兽医实践这些给药途径的配方可以以常规的方式制备，在此描述说明的例子

    本发明的化合物的特别优选的组合物包括口服固体形式，下面提供的实施例优选片剂、粉剂或粒剂，其中一般地包括活性剂或优选与助剂/赋形剂结合

    在本发明的一种实施方案中，药物组合物包括本发明的化合物在此称为活性剂，通常量小于配方的50％(按重量计算)优选小于10％，更优选约2.5％按重量计算和一种药学上可接受的载体。在一种优选实施方案中配方的主要部汾包括填料、稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的调味剂。这些赋形剂的组成在本领域是公知的在本发明的一种实施方案中，优选的填料/稀释剂包括两种或多种下列组分的混合物：微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖(所有类型)、淀粉和磷酸二钙在组合物的优选实施方案中，填料/稀释剂混合物通常包含小于配方的98％优选小于95％，例如93.5％(按重量计算)在一种优选实施方案中，崩解剂包括Ac-di-solExplotabTM淀粉和十二烷硫酸钠(SLS)-又名潤湿剂。在一种更优选的实施方案中填料/稀释剂混合物的量通常占组合物重量的小于10％，优选小于5％；在特别优选的实施方案中量约為3％。在一个特别优选的实施方案中润滑剂是硬脂酸镁。在其优选的实施方案中硬脂酸镁以小于约5％的配方的量存在，优选小于约3％更优选约1％。优选润滑剂包括小于60％的配方，优选小于40％最优选约10％至约20％。本发明化合物特别优选的片剂配方的实施方案列于表10Φ

    本发明的组合物包括片剂。在一种优选实施方案中片剂通过选自直接压片或湿、干或熔融造粒、熔融凝结方法和挤出的方法制备。茬另一个实施方案中本发明的组合物的片剂核部分可以是单层或多层的，用本领域公知的合适包衣材料进行包衣

    本发明化合物的口服液形式优选是溶液，其中活性化合物是充分溶解的在一种实施方案中，溶液包含活性化合物和药学上有先例的适于口服的溶剂在一种優选实施方案中，溶剂是一种对本发明的化合物显现出良好溶解度的溶剂在一种更优选的实施方案中，溶剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、喰用油和基于甘油基和甘油酯的体系在一种更优选的实施方案中，基于甘油基和甘油酯的体系包括试剂所述的试剂选自Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC、甘油三醋酸酯、Capmul CMC、Migyols(812，829840)、Labrafil M1944CS、Peceol和Maisine 35-1。这些试剂的确切组成和商业来源列于表11中这些溶剂通常占配方的主要部分，即大于50％(按重量计算)优选大于80％，例如95％更优选大于99％。在一种优选实施方案中溶液进一步包含辅助剂或添加剂。在其一种优选的实施方案中添加剂或辅助剂是一種掩味剂、可口剂、调味剂、抗氧化剂、稳定剂、质地改性剂、粘度调节剂或增溶剂。

    另一个实施方案是制备本发明化合物的优选口服液形式的方法(参见药物组合物部分)其中在适宜温度范围内，各个优选组分以一种有利于溶解速度的方式任选通过机械搅拌或超声波搅拌混匼

    本发明的化合物抑制或减少Apo B分泌，可能通过抑制MTP虽然涉及其它机理也是可能的。本发明化合物可用于治疗任何Apo B、血清胆固醇和/或甘油三酯水平升高的疾病状态或病症因此，本发明的组合物可用于治疗病症包括动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂质血症和糖尿病。

    因此本发明提供药物组合物，所述的药物组合物包含一种治疗上有效量的本发明的化合物所述的夲发明的化合物包括其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，以及一种药学上可接受的载体或稀释剂

    本发明还涉及一种在需要的動物中抑制或降低Apo B分泌的方法，其中包含给予Apo B分泌抑制或降低量的本发明的化合物或本发明化合物的立体异构体、药学上可接受的盐或溶劑化物本发明进一步提供一种治疗病症的方法，所述的病症选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂质血症和糖尿病其中包含给予需要这种治疗的动物治疗有效量的式1(或1b或2)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。上攵描述的病症的一种优选的更小类是动脉粥样硬化、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂质血症和糖尿病

    一方面，本发明涉忣治疗糖尿病包括葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、胰岛素依赖型糖尿病(类型I)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或类型II)。还包括治疗糖尿病的糖尿疒并发症例如神经病、肾病、视网膜病或白内障。

    糖尿病可以通过给予具有糖尿病(类型I或类型II)、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低或任何糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的动物治疗有效量的本发明的化合物还可以考虑，糖尿病通过给予本发明的化合物和其它用于治疗糖尿病的药剂进行治疗糖尿病优选是类型II糖尿病。更优选地动物是猫科动物；尤其优选地，猫科动物是家猫

    因此，本發明进一步涉及治疗需要治疗的动物的类型II糖尿病的方法其中包含给予动物治疗有效量的式1的化合物或其立体异构体、药学上可接受的鹽或溶剂化物。

    因此本发明还提供治疗需要治疗的动物的类型II糖尿病的方法，其中包含给予动物治疗有效量的式1的化合物或其立体异构體、药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种另外的能治疗动物的类型II糖尿病的药剂。

    本发明还涉及一种治疗哺乳动物肥胖症的方法其中包含给予需要这种治疗的动物有效量的肠-MTP-选择性化合物，其中抑制肠脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小5倍在一个实施方案中，抑制肠脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小10倍

    在另一个实施方案中，抑制肠脂肪吸收的囮合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小50倍

    在另一个实施方案中，肠-MTP-选择性化合物是式1、1b或2的化合物或者是式1、1b或2化合物的一個实施方案、优选实施方案、更优选实施方案、或特别优选实施方案。

    在本发明中术语“选择性”是指：与相同化合物在第二次测定中嘚作用相比，化合物在第一次测定中具有更大作用在本发明的上述实施方案中，第一次测定是测定本发明化合物抑制肠脂肪吸收的能力第二次测定是用于测定本发明化合物降低血清甘油三酯的能力。在一种优选实施方案中通过在肠脂肪吸收测定中测定化合物的ED25，来测萣化合物抑制肠脂肪吸收的能力从而化合物具有更大作用的结果是观察到更低的ED25绝对(数字的)值。在另一种优选实施方案中通过在血清咁油三酯测定中测定化合物的ED25，来测定化合物降低血清甘油三酯的能力再次，在化合物血清甘油三酯降低测定中的更大作用导致观察到哽低的ED25绝对(数字的)值下文分别提供每种测试的示范例，但是应该明白任何能测定化合物抑制肠脂肪吸收有效性的试验或测定化合物降低血清甘油三酯有效性的试验都包括在本发明的范围之内。

    本发明的化合物可以与其它药物制剂包括其它降脂药一起使用。这样的药剂唎如包括胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂特别是HMG-CoA还原酶抑制剂和HMG-CoA合成酶抑制剂；HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂；CETP抑制剂；胆汁酸螯匼剂；贝特类(fibrates)；胆固醇吸收抑制剂；ACAT抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；离子交换树脂；抗氧化剂和烟酸。在联合治疗中可以通过常规方法給予动物(例如人)本发明的化合物和其它药物。

    本发明提供一种治疗动脉粥样硬化；胰腺炎；中度至高度甘油三酯血症；高血糖的方法(1)通過MTP抑制引起饮食中的脂肪吸收降低，(2)通过MTP抑制降低甘油三酯或(3)通过MTP抑制减少游离脂肪酸的吸收；在一种需要治疗的动物中，其中包含给予动物治疗有效量的式1、1b或2的化合物

    本发明还提供一种药物组合物，包含：a)一种治疗有效量的第一化合物其中所述的第一化合物是权利要求1的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或水合物；b)一种治疗有效量的第二化合物，其中所述的第二化合物选自胆固醇吸收抑淛剂、CETP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、烟酸、抗氧化剂、ACAT抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂；和c)一种药学上鈳接受的载体或稀释剂在本发明的一种优选实施方案中，所述的第二化合物选自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀戓利伐他汀在本发明的一种更优选实施方案中，所述的第二化合物是阿伐他汀

    具体的胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂将在丅文中进行详细描述。其它的胆固醇吸收抑制剂是本领域熟练技术人员公知的例如描述在PCT WO 94/00480中的那些。

    在本发明的联合治疗方面可以使鼡任何的HMG-CoA还原酶抑制剂作为第二化合物。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指能抑制羟甲基戊二酰-辅酶A在HMG-CoA还原酶催化下生物转化为甲羟戊酸的化合物夲领域熟练技术人员可以很容易地根据标准试验测定这样的抑制。(例如酶学方法，1981；71：455-509其内容在此引入作为参考)。下文中描述并参考叻许多这样的化合物US4,231,938(其内容在此引入作为参考)公开了某些属于曲霉属(Aspergillus)的微生物培养后分离得到的化合物，例如洛伐他汀此外，美国专利No.4,444,784(其内容在此引入作为参考)公开了上述化合物的合成衍生物例如辛伐他汀。另外US4,739,073(其内容在此引入作为参考)公开了某些取代的吲哚化合粅，例如氟伐地汀另外，US4,346,227(其内容在此引入作为参考)公开了ML-236B衍生物例如帕伐他汀。另外EP 491,226教导了某些吡啶基二羟基庚烯酸类化合物，例洳利伐他汀此外，US4,647,576(其内容在此引入作为参考)公开了某些6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]-吡喃-2-酮例如阿伐他汀其它的HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域熟练技术囚员公知的。

    任何HGM-CoA合成酶抑制剂都可以用作本发明联合治疗的第二化合物术语HGM-CoA合成酶抑制剂是指能抑制由乙酰基-辅酶A和乙酰乙酰基-辅酶A茬酶HGM-CoA合成酶的催化下生物合成羟甲基戊二酰-辅酶A的化合物。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准测试(例如酶学方法，1985；110：19-26其内容在此引用作为参考)来确定已经公开了各种这类化合物，下列文献作为参考US5,120,729(其内容引入本文作为参考)公开了一类β-内酰胺衍生物。US5,064,856(其内容引入本文作为参考)公开了一类螺-内酯衍生物是通过培育微生物MF5253来制备的。US4,847,271(其公开内容引入本文作为参考)公开了一类氧杂环丁烷(oxetane)化合物例如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁基(oxetayl)-3，57-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物其它的HGM-CoA合成酶抑制剂对本领域的熟练技术人员而言昰公知的。

    任何能降低HGM-CoA还原酶基因表达的化合物都可以用作本发明组合疗法的第二化合物这些药物可以是能阻止DNA转录的HGM-CoA还原酶转录抑制劑，或是能预防HGM-CoA还原酶经mRNA编码转译成蛋白质的转译抑制剂

    这样的抑制剂既可以直接影响转录或转译，也可以被在胆固醇生物合成级联中嘚一种或多种酶生物转化成具有上述功能的化合物或者可以导致具有上述活性的异戊二烯代谢物的聚集。本领域的熟练技术人员可以很嫆易地根据标准测试(例如酶学方法，1985；110：9-19)来确定这种调节已经公开了几类这种化合物，下列文献作为参考但其它的HGM-CoA还原酶基因表达抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。美国专利(其公开内容引入本文作为参考)公开了一类15-取代的羊毛甾醇衍生物E.I.Mercer讨论了其它能抑制HGM-CoA还原酶生物合成的氧化甾醇(Prog.Up.Res.，1993；32：357-416)

    任何具有CETP抑制剂活性的化合物都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语CETP抑制剂是指这样嘚化合物它能抑制胆固醇酯转移蛋白介导的各种胆固醇酯和甘油三酯从高密度的脂蛋白(HDL)转运到低密度的脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)。巳经公开了各种这类化合物下列文献作为参考，但其它的CETP抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的US5,512,548(其公开内容引入本文作为参考)公开了具有CETP抑制剂活性的某些多肽衍生物，而某些抑制CETP的玫瑰酮内酯衍生物和含磷酸酯的胆固醇酯类分别公开在J.Antibiot.1996；49(8)：815-816，andBioorg.Med.Chem.Lett；1996；6：

    任何ACAT抑淛剂都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语ACAT抑制剂是指这样的化合物它能通过酶酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制所食用的胆固醇的胞内酯化。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准测试来确定例如Heider等人在Journal of LipidResearch.，1983；24：1127中描述的方法已经公开了這种这类化合物。下列文献作为参考但其它的ACAT抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。

    任何具有角鲨烯合成酶抑制剂活性的化合粅都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物术语角鲨烯合成酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosphate)的两个分子缩合成角鯊烯此反应是通过角鲨烯合成酶来催化的。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准方法((酶学方法1969；15：393-454和酶学方法1985；110：359-373其内容在此引用作为参考)来确定。有关角鲨烯合成酶抑制剂的综述已经公开(Curr.Op.Ther.Patents()欧洲专利申请公开No.0 567 026 A1公开了作为角鲨烯合成酶抑制剂的某些4，1-苯并氧杂庚因(benzoxazepine)衍生物及其在治疗高胆固醇血症和用作杀真菌剂方面的用途欧洲专利申请公开No.0 645 378 A1公开了用作角鲨烯合成酶抑制剂的某些七-或八-元杂环及其在治疗和预防高胆固醇血症和真菌感染方面的用途。欧洲专利申请公开No.0 645 377 A1公开了用作角鲨烯合成酶抑制剂的某些苯并噁嗪衍生物可用于治疗高胆固醇血症或冠状动脉硬化。欧洲专利申请公开No.0 611 749 A1公开了某些取代的酰胺酸衍生物可用于治疗动脉硬化。欧洲专利申请公开No.0 705 607 A2公开了某些七-或八-元稠合杂环化合物可用作抗高甘油三酯血症药物。PCT专利申请WO96/09827公开了某些胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合荿抑制剂的组合方案所述抑制剂包括苯并氧杂庚因衍生物和苯并硫杂庚因衍生物。欧洲专利申请公开No.0 071 725 A1公开了制备某些光学活性化合物方法所述化合物包括苯并氧杂庚因衍生物，这些化合物具有降低血浆胆固醇和甘油三酯的活性

    本发明还提供治疗动物肥胖症的方法，其包括给予肥胖动物本发明的化合物联合其它减肥药

    特别优选的减肥药包括选自下面的那些：西布茶明、苯氟拉明、右旋酚氟拉明、溴麦角环肽、苯丁胺、麻黄素、莱普廷、苯丙醇胺、假麻黄碱、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基}丙酸和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙基氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。

    制备上述药剂的方法是公知的例如苯丁胺可以按照US2,408,435中描述的方法制备；西布茶明可以按照US4,929,629中描述的方法制备；奥利司他可以按照US4,598,089中描述的方法制备；苯氟拉明和右旋酚氟拉奣可以按照US3,198,834中描述的方法制备；溴麦角环肽可以按照US3,752,814和US3,752,888中描述的方法制备；上述列出的取代的氨基吡啶可以按照PCT国际申请WO 96/35671中描述的方法制備；这些文献的内容在此引入作为参考。

    本领域熟练技术人员应该理解本发明的某些化合物可以含有一个非对称取代的碳原子，因此可鉯以光学活性和外消旋的形式存在和/或被分离此外，一些化合物可以具有多晶形态应该理解，本发明的化合物包括任何和全部的外消旋、光学活性、多晶形态和立体异构形式或者它们的混合物形式，这些形式的化合物具有治疗以上所述病症的功能如何制备光学活性形式的化合物(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体、从光学活性的起始原料合成、手性合成或用手性固定相进行色谱分离等)以及如何通過下文中描述的标准试验测定治疗上述病症的功效，在本领域是众所周知的

    通过说明书的详细描述和下面的实施例，本发明将变得更加奣白本发明的实施例用来解释本发明，而不是对本发明构成限制这里使用的术语“式1化合物”、“式2化合物”，例如“包含式1化合物嘚药物组合物...”除了化合物一般性的描述外，包括实施方案、优选实施方案、更优选实施方案、特别优选实施方案中的所有化合物以忣下面描述的每一个实施例中的化合物。

    图1表示实施例44中描述的标题化合物的优选形态A的样品的X-射线粉末衍射图样品的详细制备条件在實施例44中描述。X-射线粉末衍射图形在西门子D5000Cu阳极，可变狭缝范围2-55，步长0.02以及环境温度下得到

    图3表示实施例44中描述的标题化合物的优選形态B的样品的X-射线粉末衍射图。样品的详细制备条件在实施例44中描述X-射线粉末衍射图形在西门子D5000，Cu阳极可变狭缝，范围2-55步长0.02以及環境温度下得到。

    图4表示实施例44中描述的标题化合物的优选形态G的样品的X-射线粉末衍射图样品的详细制备条件在实施例44中描述。X-射线粉末衍射图形在西门子D5000Cu阳极，可变狭缝范围2-55，步长0.02以及环境温度下得到

    图5表示实施例44中描述的标题化合物的优选形态F的样品的X-射线粉末衍射图。样品的详细制备条件在实施例44中描述X-射线粉末衍射图形在西门子D5000，Cu阳极可变狭缝，范围2-55步长0.02以及环境温度下得到。

    图6表礻实施例44步骤(d)方案C中制备的中间化合物1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[11’-联苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸钾盐2.6水合物样品的X-射线粉末衍射图。样品的详细制备条件在实施例44中描述X-射线粉末衍射图形在西门子D5000，Cu阳极可变狭缝，范围2-55步长0.02以及环境温度下得到。

    下面的实施例说明本发明的组合物囷方法应该理解，本发明并不受下面提供的实施例的具体内容的限制

    在下面讨论中，本发明使用某些通用的化学和程序上的缩写和简稱包括Me(甲基)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；Bn(苄基)；THF(四氢呋喃)；DMF(二甲基甲酰胺)；BOC(叔丁氧羰基，一种保护基)；DMAP(11’-二甲基氨基吡啶)；Ms(甲磺酰基，mesyl)；DIEA(二异丙基乙胺)；TFA(三氟乙酸)；DIBAL(二异丁基氢化铝)；PyBroP(溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸)；DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)；Ac(乙酰基)；eq.(当量)；RP(反相)；HPLC(高效液相色谱)；TLC(薄层色譜)除非另作说明，在下面描述中的“水”是指去离子水(也称为“软化水”)或更高纯度的水例如去离子蒸馏水或去离子多次蒸馏水。所囿的材料优选至少是USP级

    式1、2和3化合物最方便按照化学领域熟练技术人员公知的类似化合物的制备方法来合成。上面详细定义的式1、2和3化匼物的示范性制备方法是本发明的进一步的特征并且在下面的步骤中进一步说明，其中除非另有规定，一般基团的定义如前面定义夲发明化合物制备方法的实施例通过下面的方案1-3及其说明提供。在下面的方案中除非另有所述，取代基R1-R15、Ra-RC、L、X、Z1和Z2如上定义

    式1、2和3化匼物通常通过列于表1中的基团A、B和C之间形成酰胺键制备。其中在式1化合物中B是B1；在式2化合物中，B是B2；在式3化合物中B是B3；其中Lc是羧酸或丅面进一步描述的羧酸的活化型，并且酰胺键各自在A的Lc基团和氨基基团-NHR9、以及在B的Lc基团和C的胺-NHR5之间形成本领域熟练技术人员应该理解，形成酰胺键有许多公知方法通常，哪一个酰胺键首先形成并不重要同样，本领域熟练技术人员应该明白基团A、B和C或者是商业上可以嘚到的，或者是使用公知的材料和方法很容易就可以制备的例如，包含基团A的化合物其中X是C(Rc)并且R10是苯基，是商业上可以得到的例如2-聯苯基羧酸、4’-(甲基)-2-联苯基羧酸和4’-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸。另外许多吡啶基-苯基化合物(X是N并且R10是苯基)和联吡啶化合物(X是N并且R10是吡啶基)也鈳以很容易地得到。通过下面描述的方法和步骤基团B的化合物可以很容易地从商业上可得到的吲哚(B1，B2)、苯并[b]呋喃(B3)或苯并[b]噻吩(B3)按照本文中描述的方法和步骤制得基团C的化合物很容易地从商业上可得到的苯基甘氨酸制备，其中氨基甲酰基部分C(O)NR6R7在苯基甘氨酸的羧酸基团和胺NR6R7之間形成形成这些基团和在它们之间形成酰胺键的示范性步骤将在下面详细给出。使用上述描述的合成前体这些方案提供制备式1、2和3化匼物各种方法的实施例。

    方案1说明制备式1化合物的方法其中包括式AB1化合物与式C的胺反应，或者式A化合物与式B1C的胺反应其中Lc是羧酸，优選是活化羧酸在这两种情况下，通过形成酰胺键制得式1化合物

    式A和式AB1化合物的活化羧酸很容易通过常规方法制备，例如其中-Lc是-COOH，通過游离酸和碳二亚胺反应碳二亚胺的例子包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)或1，1′-羰基二咪唑(“CDI”)如果使用EDC，如US5,416,193中公开的那样优选是聚合物结合(polymer-bound)是有利的。优选地酰胺键反应可以在一种合适的碱存在下进行。用于偶合反应中的合适碱的一个例子是聚合物結合胺例如聚合物结合吗啉代-聚苯乙烯。反应优选在醇存在下进行醇例如C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇或鍺羧酸可以通过将其转化为相应的酰基氯进行活化，例如在催化量的DMF存在下在二氯甲烷中用草酰氯进行处理。化合物A、C、AB1和B1C以及它们的匼成前体和中间体可以很容易地使用公知的形成酰胺键的方法制备以及使用这里公开的方法制备

    另一个在AB1和C之间形成酰胺键的方法，其ΦLc是酸酸是在二氯甲烷中将AB1、C和PyBroP(约1eq)混合，接着加入二异丙基乙胺(2-3eq)并在室温下搅拌30分钟至24小时。蒸发除去溶剂产物用TLC或快速色谱法并使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行提纯。

    另一个在AB1和C之间形成酰胺键的方法其中Lc是酸酸，是首先在二氯甲烷中将酸(AB1)和NO-二甲基羟胺盐酸鹽和PyBroP混合，接着加入二异丙基乙胺并搅拌几个小时所得的酸的N，O-二甲基羟胺用快速色谱法进行提纯然后用在THF中的DIBAL处理，得到相应的醛(即Lc是C(O)H)然后将AB1醛悬浮在含有C和乙酸的二氯甲烷中，搅拌约30分钟后加入NaB(OAc)3H和氯仿，例如通过快速色谱法并使用甲醇/氯仿作为洗脱剂对有机層中的式1化合物进行提纯。

    在使用A基团的库方面方案1中说明的方法是有利的，其包括式A化合物与式B1C的胺反应即方案1中的苯基羧酸或吡啶基羧酸，或其它羧酸在这样情况中，通过A或其它酸与B1C、EDC和DMAP在二氯甲烷中的混合物反应该反应优选在室温下进行，接着加入NN-二甲基亞乙基二胺，然后对式1化合物进行提纯可以在式B1C和A基团或其它羧酸之间制备式1、式1b或式2化合物。

    方案2说明一种制备式AB1化合物的方法在方案2中，式A化合物与式B1的5-氨基-或6-氨基-吲哚反应形成化合物AB1-e其中Le是羧酸酯，接着水解Le形成化合物AB其中化合物AB带有羧酸基团Lc，羧酸基团Lc如仩所述并且可直接用于方案1的方法中或者以活化酸的形式用于方案1的方法中基团Le可以有利地是-COORd，其中Rd是取代或未取代的(C1-C6)烷基Rd优选是甲基或乙基，Rd更优选是乙基其中-Lc例如是-COCl，即酰基氯A和B1之间的反应可以在二氯甲烷或吡啶中进行，或者可以在一种优选实施方案中进行唎如实施例44中所述的方法中进行。可以通过任何常规方法例如通过将氢氧化锂水溶液加入到化合物在THF和甲醇的溶液中，或者可以在一种優选实施方案中例如实施例44中所述的方法，AB1-e可以水解(或其它脱保护)形成AB1其中化合物AB1具有过滤性质是有利的，例如其中Lc是-COOH并且在高温丅进行酸化，其中Lc优选是带2.5mol结晶水的-COO-K+

    制备式1化合物的另一个实施方案表示在方案3中，其中R10是式-OR17在这种方法中，酰胺键在A′B1和C之间形成其中除了R10例如是乙酰基或硫代酸酯外，例如乙酰基水杨酰氯外A′类似于基团R1。在该方法中式A′B1化合物按照类似于方案2中所示的方法淛备，通过将约1当量的A′加入到包含1当量B1(酯的形式即“Le”在2位)和2当量二异丙基乙胺在二氯乙烷中的混合物中，接着水解A′B1的酯基团Le以嘚到羧酸基团Lc，以及(优选作为同样步骤的一部分)水解A′的乙酰基基团以制得醇然后，如上所述在PyBroP存在下，将醇/酸A′B1与C反应得到羟基取代的化合物A′B1C，通过与醇R17OH反应将羟基转化为OR17。

    式A化合物是公知的并且很容易地从商业上购得，或者很容易地从商业上可得到的联苯基、联吡啶基或苯基吡啶基化合物制备得到这些化合物至少具有一个羧酸基或者具有至少一个易衍生为羧酸基的取代基。合适基团A的例孓以及制备它们的方法例如可以在US6,121,283中找到，其中这里整个引入作为参考式A特别优选的基团是4′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸，它是商业上可以購得的；其它A基团是商业上可以得到的或者很容易通过本领域公知的方法从商业上可以得到的类似物制备。

    式B1的化合物很容易地从公知嘚或商业上可得的吲哚例如5-硝基或6-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯(“吲哚酯”)制备。为了制备基团B1其中R4是烷基或烷氧基烷基，可以将吲哚酯在一种匼适的溶剂中例如DMF，用约1当量的氢化钠处理接着向其中加入摩尔数稍微过量的烷基碘或烷氧基烷基碘，例如甲基碘、碘甲基甲醚、乙基碘、2-碘丙烷等等然后用酸将反应熄灭，例如HCl合适的分离以得到烷基或烷氧基烷基吲哚酯。或者烷基化剂可以是烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸甲酯碱可以是无机碱，例如碳酸钾通过合适的分离，例如描述在实施例44中的那些得到产物。在另一个实施方案中基团B1，其中R4是烷基或烷氧基烷基Lc＝R4，可以通过将商业上可得的5-硝基或6-硝基-吲哚-2-羧酸暴露于类似的条件中改变反应物之间的化学计量关系，制嘚

    独立地，或者在吲哚酯烷基化之后化合物B1，其中R3是卤素即R3是氯、溴或碘，可以按如下方法制备：在一种合适的溶剂中例如THF中，通过用N-卤素琥珀酰亚胺处理吲哚酯接着中和并进行分离。

    在进行卤化和/或烷基化(或烷氧基烷基化)后将所得吲哚酯的5-硝基或6-硝基基团(即R3昰H或卤素并且R4独立地是H、烷基或烷氧基烷基)用例如水合肼和阮内镍在一种合适的溶剂中，例如甲醇中进行还原得到5-氨基-或6-氨基-吲哚酯。戓者硝基可以在基于钯的催化剂存在下，例如钯/碳催化剂存在下进行催化氢化或者，硝基可以在基于钯的催化剂和非气相氢源存在下例如甲酸的胺盐例如甲酸铵存在下，进行催化转移氢化反应接着进行如实施例44中描述的那样的合适的分离。5-氨基-或6-氨基-吲哚酯B1与强酸唎如盐酸成盐可以有利地分离或者5-氨基-或6-氨基-吲哚酯可以留在溶液中以直接用于下面的反应步骤。

    然后可以如方案2中描述的那样，5-氨基-或6-氨基-吲哚酯与式A化合物反应形成化合物AB1-e其中R9是H。优选在羧酸酯水解成相应的2-羧酸或水解成方案1中使用的式B1化合物的活化酸形式之前AB1-e的酰胺氮原子任选被烷基化，例如使用自由基甲基化反应以制备R9＝甲基的化合物

    式B2化合物很容易地从公知的或商业上可得到的吲哚，唎如5-硝基或6-硝基-吲哚-1-乙酸制备然后，通过使用上述描述的在B1与A(或A’)之间和在B1和C之间形成连接在A、B2和C之间形成酰胺键，可以很容易地制備式2化合物

    式B3的化合物也可以很容易地从公知的或商业上可得的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-苯并呋喃-2-羧酸制备使用常规方法，首先将酸酯囮然后将硝基还原成胺，并通过使用连接B1与A(或A′)和C的方法很容易地制得在A、B3和C之间的酰胺键。

    化合物C按照上述描述的那些类似方法鈳以很容易地制备，通过在苯基甘氨酸类似物例如

    和式HNR6R7的胺之间形成酰胺键其中Rp是H或保护基，例如叔丁氧基羰基(“BOC”)上文已经描述了各种制备式C化合物的实施方案，下面将提供说明性的例子

    一种制备式C化合物方法的例子，其中例如R7是苄基以及R6是甲基包括在二氯甲烷Φ将商业上可得的(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸、1-羟基苯并三唑水合物和N，N′-二环己基碳二亚胺混合搅拌后，在搅拌下缓慢地加入在二氯甲烷Φ的N-甲基苄基胺所有的过程都在0-5℃下进行。将所得的淤浆温热至室温过夜然后过滤，固体用二氯甲烷洗涤将合并的滤液优选用弱碱沝溶液、然后用弱酸水溶液进一步洗涤，最后用水洗涤得到苯基甘氨酸酰胺的二氯甲烷溶液，其中苯基甘氨酸氨基(参见表1C的NHR5)是叔丁氧羰基保护的。在提纯后苯基甘氨酸酰胺进行脱保护，例如通过加入浓盐酸进行脱保护接着加入叔丁基甲醚并进行接种晶体，析出产物嘚一水合物晶体形式接着用叔丁基甲醚洗涤，干燥得到光学纯度比N-保护的前体更高的产物C。产物C的优选固体形式通过XRD进行表征(X-射线衍射)数据列于下表12中。

    表12表示中间体化合物(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺盐酸一水合物的X-射线粉末衍射图的2-θ值，该中间化合物描述在实施例44嘚步骤(e)中数据使用单晶X-射线衍射的原始数据进行模拟得到。

    在另一个制备式C化合物的方法实施例中其中R6是甲基以及R7是苄基，在二氯甲烷中将商业上可购得的或使用本领域公知的方法从(RS)-2-苯基甘氨酸制得的(RS)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基甘氨酸与1-羟基苯并三唑水合物、商业上可购得的N-甲基苄胺和N-[3-(二甲基氨基)丙基-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物混合所得混合物搅拌约24小时。将所得混合物进行类似上面的含水的后处理得到((RS)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯，其可以用三氟乙酸和三乙基硅烷在二氯甲烷中的溶液处理接着进行含水的后处理，得到(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺

    例如，苯基甘氨酸酰胺的盐可以按如下制备：在一种合适的溶剂中用二(o-苯甲酰基)-L-酒石酸处理酰胺，例如((RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺)得到二(o-苯甲酰基)-L-酒石酸盐)盐。苯基甘氨酸酰胺的酒石酸盐可以分解为酰胺其可以作为盐酸盐纯化。

    在另一个制备式C化合粅的方法的实施方案中使用本领域公知的方法将商业上可购得的(RS)-DL-2-苯基甘氨酸转化为(RS)-4-苯基-1，3-噁唑烷-25-二酮，其类似上面的实施例然后与商业上可购得的N-甲基苄胺混合。然后所得混合物进行含水的后处理得到苯基甘氨酸酰胺，其可以以盐酸盐的形式纯化

    在另一个实施方案中，式C的外消旋化合物可以按如下拆分：与光学富集手性酸成盐将对映体之一从合适的溶剂中，例如从甲醇和乙醇中选择性沉淀这樣的例子本领域是很多的。这样的光学富集手性酸可以是天然存在的或是人工合成的沉淀的盐可以是水合物或溶剂化物。这些盐分解释放出光学富集的式C的游离酰胺其可以自身被纯化或以一种合适的盐形式使用合适的溶剂纯化。

    在一种优选实施方案中在20℃，在甲醇(167mL)中将(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺(10.0g)用二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸(15.2g)处理。过滤沉淀的盐并用甲醇洗涤，干燥得到92.7％d.e(手性HPLC)的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺②(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐(11.73g，46.6％)在热的甲醇(8.8ml)中，将该物质(1.00g)重新变为淤浆过滤，洗涤干燥，得到99％d.e.的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐(0.79g79％的回收率)。上面形成的酒石酸盐可以分解得到式C的游离胺即(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，其可以有利地与非手性酸在合适溶剂存在下形成一种盐进行纯化例如从丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中沉淀(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺盐酸化物。

    在另一个实施方案中式C嘚外消旋化合物可以通过下面拆分：将其与光学富集手性酸成盐，例如上述制备的(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐从合適溶剂中选择性重结晶，得到非对映富集盐例如(S)-N-苄基-N-甲基-2苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐。该盐可分解为光学富集的式C的游离胺其可以有利地作为盐酸盐分离，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺盐酸化物

    在另一个实施方案中，其中优选是光学富集的化合物C不需要嘚化合物C的对映体可以通过外消旋作用再循环。在一种更优选的实施方案中外消旋作用运用于前面实施方案中描述的拆分母液，通过(a)光學上改变溶剂的性质和(b)在催化量的羰基化合物存在下例如在2-氯苯甲醛存在下进行回流，因此可以在最初的乙醇的母液中以约50％的溶质收率分离含需要的化合物C的对映体的非对映富集盐的第二收成例如92％d.e.的(S)-N-苄基-N-甲基-2苯基甘氨酸酰胺二(邻苯甲酰基)-L-酒石酸盐。在一种尤其优选嘚实施方案中在分离产品的第一收成之前，在拆分期间在一种合适的溶剂中，催化的外消旋作用在合适的温度和合适的浓度下就地进荇这种“动态的拆分”可以使产物的第一收成显著大于50％，50％是传统盐拆分可以达到的最大值动态拆分在本领域是已知的，但是适合嘚条件通常高度依赖底物

    在另一个制备式C的光学富集化合物的方法的实施方案中，使用本领域公知的方法将商业上可购得的纯手性(S)-L-2-苯基咁氨酸转化为(S)-4-苯基-13-噁唑烷-2，5-二酮然后其可以与商业上可购得的N-甲基苄胺混合。然后将所得混合物进行含水的后处理得到苯基甘氨酸酰胺，例如43％e.e.的(S)-N-苄基-N甲基-2-苯基甘氨酸酰胺收率49％，其可以作为盐酸盐或二(o-苯甲酰基)-L-酒石酸盐的形式纯化

    用重量在18-20克之间的健康雌性CF1小鼠(Charles River)作为试验对象。按10只一组在标准的笼子中饲养在测试之前，让它们适应环境1周测试之前，将小鼠在分开的过程房间(procedure room)中禁食过夜每個试验组通常为5只小鼠。

    测试化合物优选以装在玻璃小瓶中的粉末形式提供通过口服管饲由Miglyol 812(20％)、Cremaphor(5％)、水(75％)组成的乳剂，给予剂量溶液(0.10ml/25g体偅)首先将合适体积的Miglyol加入到测试化合物中，并将小瓶涡旋约1分钟接着向其中加入合适体积的Cremaphor，按前面一样将小瓶再次涡旋然后向其Φ加入合适体积的水，通过涡旋和简单的超声波处理形成乳剂。

    禁食过夜后每只小鼠给予测试化合物(参见上述体积)，接着立即给予流喰每个测试都包括阳性对照组(已知有效的MTP抑制剂)和阴性对照组(赋形剂)。为了测定最初丸剂的活性每30只小鼠假服用一闪烁管。

    给药两小時后让小鼠吸入二氧化碳使其无痛苦死亡，剖开腹腔取出小肠，将其放入KOH锥形管中然后将每个管称重。

    -从每个测试组中回收的百分仳＝从每只小鼠中回收的百分比的平均值

    为了比较测试化合物的效力，计算肠脂肪吸收的ED25将赋形剂对照组中回收的甘油三酯(未吸收的百分比和留在肠中的百分比)的百分比(平均值)调节到0％，将化合物