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用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂发明领域本发明涉及抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白活性的化合物包含该化合物的组合物，和使用该化合物治疗疾病的方法发明背景Bcl-2蛋白家族为有核细胞中的线粒体依赖性细胞凋亡的关键调节剂并包括抗细胞凋亡(Bcl-xL,Bcl-2,Bcl-w,A1,Mcl-1)和促细胞凋亡(Bak,Bax,Bid,Bim,Bad,Bik,Bmf,Noxa,Puma)成员。一般而言Bcl-2蛋白的表達与很多生理功能相关，包括体内细胞凋亡的抑制在一些情况下导致被Bcl-2抑制影响的细胞增殖。因此Bcl-2蛋白的抑制可能降低细胞增殖，导致与癌症的治疗和预防相关的改善效果抗细胞凋亡Bcl-2蛋白与很多疾病有关。Bcl-2蛋白可以参与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblasticleukemia)、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病(myelogenousleukemia)、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌等另外，Bcl-2可能参与免疫性和自身免疫性疾病囷关节炎Bcl-2蛋白的过度表达与在各种癌症和免疫系统障碍中对化疗、临床结果、疾病发展、全部预后或其组合的耐受性相关。在治疗领域Φ存在对抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物的持续需要发明概述本发明的一种实施方案涉及化合物和其治疗上可接受的盐、前药、代谢粅、或前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的抗体该化合物包括：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(5s,8s)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(5r,8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1R,5S,6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)肼基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4R)-氧杂环庚烷-4-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4S)-氧杂环庚烷-4-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(6-羟基-1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环巳-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(4S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(4R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-6,6-②甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(6-氟-1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(6-甲氧基-1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-②甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-3-氰基环丁基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-3-氰基环丁基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环巳-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环庚烷-6-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-环丙基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(3,4-二氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和4-[4-({2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblasticleukemia)、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病(myelogenousleukemia)、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本发明化合物。另一种实施方案涉及治疗需要治疗的对象Φ的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物。另一种实施方案涉及治疗需要治疗的对象中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血疒、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的一种叧外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。另一实施方案涉及用于治疗全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、或舍格伦综合症的组合物所述组合粅包含赋形剂和治疗有效量的本发明化合物。另一实施方案涉及治疗需要治疗的对象中全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、或舍格伦综合症的方法所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物。另一实施方案涉及治疗需要治疗的对象中全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、戓舍格伦综合症的方法所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗劑。发明详述除非本文另有定义与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域那些普通技术人员通常理解的含义。所述术语的含義和范围应当清晰但是，如果有任何潜在歧义本文所提供的定义优先于任何词典或外部的定义。在本申请中除非另外说明，“或”嘚使用是指“和/或”此外，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。关于本专利申请(包括权利要求書)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用申请人指出，除非上下文另外要求这些词语基于它们被解释为包含在内而非排它性嘚基础和清楚的理解而使用，并且申请人打算在解释本专利申请(包括下列权利要求)这些词语中的每个时作如此解释关于本发明或本文任哬其它式中的任何取代基或化合物中出现一次以上的变量，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义取代基的组合是允許的，只要这样的组合产生稳定的化合物稳定的化合物是其可以以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止對象患病的方法。如本文所用“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低对象患病的风险。术语“治療有效量”是指给予化合物的量其足以预防所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所要治疗的病症或障碍嘚一种或多种症状。术语“调节”是指化合物提高或降低Bcl-2蛋白的功能或活性的能力本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接地形成的任何产品“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须與制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害术语“对象”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、和小鼠等。在合适的实施方案中对象是人。化合物本发明的一种实施方案涉及化合物和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂。一种实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前藥、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(5s,8s)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(5r,8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐叧一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环巳-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药嘚盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另┅实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1R,5S,6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的鹽。另一实施方案涉及4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)肼基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4R)-氧杂环庚烷-4-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉忣4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4S)-氧杂环庚烷-4-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、玳谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治療上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(6-羟基-1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另┅实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧化㈣氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(4S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、玳谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(4R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-②甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或湔药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-6,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环巳-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(6-氟-1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前藥的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(6-甲氧基-1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-3-氰基环丁基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-3-氰基环丁基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗仩可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}呱嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐叧一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代謝物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧杂环庚烷-6-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-(4-{[2-(4-环丙基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药嘚盐。另一实施方案涉及4-(4-{[2-(3,4-二氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗仩可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐另一实施方案涉及4-[4-({2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐、前药、代谢物、或前药的盐。本发明的化合物可以包括几何异构体本发明的囮合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如同Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定术语“E”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环烷基周圍的取代基有时指定为顺式或反式构型此外，本发明考虑获自金刚烷环系周围的取代基处理的各种异构体和其混合物金刚烷环系内的單环周围的两个取代基称为Z或E相对构型。例如参见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.leNobleJ.Org.Chem.8-2760。本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳原子其中术语“R”和“S”由IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.(-10中所定义。具有不对称取代碳原子的、具有相等数量R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋形式具有一种构型相比另一构型过量的原子被指定为以更多量存在的构型，优选过量大约85%-90%更优选过量大约95%-99%，更加优选过量大于大约99%因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对竝体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物本发明化合物可以选择性Bcl-2抑制剂化合物的前药形式存在。前药为设计成缓解一些识别的、不期望的物理或生物性质的活性药物的衍生物物理性质通常为溶解度（过多或不足够的脂质或水性溶解度）或相关稳定性，而问题生粅性质包括过快代谢或差生物利用度其本身可能涉及物理化学性质。前药通过如下制备:a)活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、異羟肟酸、氨基甲酸盐、酰亚胺、曼尼希碱、磷酸盐、磷酸酯、和烯胺的形成,b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团官能化药物,c)药物的缩醛胺、半縮醛胺、聚合物、盐、复合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛、和缩酮形式的使用例如，参见AndrejusKorolkovas`s,"EssentialsofMedicinalChemistry",JohnWiley-IntersciencePublications,JohnWileyandSons,NewYork(1988),第97-118页,其整体并入本文中作为参考同位素富集或標记的化合物本发明的化合物可以存在同位素标记或富集的形式，其包含一个或多个原子该原子的原子量或质量数不同于自然界中最丰富发现的该原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36C1、和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内在另一种实施方案中,同位素-标记的囮合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素标记的本发明化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备这种同位素标记的化合物通过实施本文所公开实施例和方案中公开的操作方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂可以方便地制得。在某些情況下可用同位素标记的试剂处理化合物，以将普通原子交换成其同位素例如，通过诸如D2SO4/D2O等氘酸的作用可实现氢向氘的交换除了上述內容以外，相关的操作方法和中间体公开在例如：Lizondo,J等人,DrugsFut,21(11),)；Brickner,SJ等人,JMedChem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人,OrgLett,5(7),963(2003)；PCT公开WO、WO、WO、WO；US专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和US专利申请公开号；；；；；；；；；；和所述方法在此引入，作为参考本发明同位素标记的化合物可以在结合测定中用作确定Bcl-2抑制剂有效性的标准。在药学研究Φ已经使用含有同位素的化合物以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。在安铨、有效的治疗药物的设计中这样的代谢研究是重要的，这是为了证明施用给对象的体内活性的化合物或者从母体化合物产生的代谢產物是否是有毒或致癌的(Foster等人,AdvancesinDrugResearchVol.14,第2-36页,Academicpress,London,1985；Kato等人,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999)。此外含有非放射性同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物可用于治疗与Bcl-xL活性相关的疾病和病症。将上文化合物中存在的同位素的量增加至其天然丰度以上被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol%已实现用重同位素代替高达约15%的普通原子，并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)Φ维持几天至几周的时间且观察到最小的的不良作用(CzajkaDM和FinkelAJ,Ann.N.Y.Acad.Sci.；ThomsonJF,Ann.NewYorkAcad.Sci；CzakjaDM等人,Am.J.Physiol.1961201：357)。在人体液中用氘急性替代高达15%-23%，已发现不会导致毒性(BlagojevicN等人"Dosimetry&amp;TreatmentPlanningforNeutronCaptureTherapy",ZamenhofR,SolaresG和HarlingOEds.1994.AdvancedMedicalPublishing,MadisonWis.pp.125-134；DiabetesMetab.23:251(1997))。稳定同位素标记的药物可以改变其理化性质例如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响到参与配体-受体相互作用的区域那么这些效果和变囮可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子但化学性质和生物学性质是相哃的，仅有一点重要的例外：由于重同位素的质量增加涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同键更强。因此在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应，相对于非同位素化合物潜在地改变药物动力学特性或效果药物组合物、组合疗法囷给药另一实施方案涉及包含本发明化合物和赋形剂的药物组合物。又另一实施方案涉及治疗疾病的组合物在此期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋皛，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本发明化合物又另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本发明化合物又另一实施方案涉及治疗疾病的组合物，在此期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本發明化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。又另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾髒癌的组合物所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。又另一實施方案涉及用于治疗全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、或舍格伦综合症的组合物所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本发明化合物。叒另一实施方案涉及用于治疗全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、或舍格伦综合症的组合物所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的本发明化匼物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。通过体外或体内代谢过程产生的本发明化合物的代谢物也可以具有治疗與抗细胞凋亡Bcl-2蛋白有关的疾病的实用性可以通过体外或体内代谢形成本发明化合物的某些前体化合物也可具有治疗与抗细胞凋亡Bcl-2蛋白表達有关的疾病的效用。本发明化合物可以存在酸加成盐、碱加成盐或两性离子化合物的盐是在所述化合物分离期间或纯化后制成的。化匼物的酸加成盐是衍生自化合物与酸反应的那些盐例如，本发明考虑包括化合物的乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、忝冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸鹽、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、和十一酸盐化合物的碱加成盐是衍生自所述化合物与阳离子诸如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物、碳酸鹽或碳酸氢盐反应的那些盐。本发明化合物可例如经颊(bucally)、眼用、口服、经渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、经直肠、局部、透皮或经阴道给药本发明的化合物的治疗有效量取决于所治疗的接受者、要治疗的病症及其严重程度、含有化合物的组合物、给藥时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效能、其廓清率和是否共同给予另一种药物。用于制备以单剂量或以分开剂量每日给对象施用嘚组合物的本发明化合物的量是大约0.001至大约1000mg/kg或大约0.01至大约500mg/kg，或大约0.1至大约300mg/kg单剂量组合物含有这些数量或组合的其约数量。可以调节剂量方案以提供最佳期望响应（例如治疗或预防响应）例如，可以给予单次大剂量(bolus)可以经时间给予几次分开的剂量或按照治疗位置障碍表示的成比例地降低或升高剂量。特别有利的是为了容易给药和剂量均匀而配制剂量单元形式的肠胃外组合物本文中使用的剂量单元形式是指适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物对象的物理离散单元；含有计算以产生需要的治疗效果的预定量的活性化合物与需要的药粅载体一起的每个单元。通过并直接根据如下执行本发明的剂量单元形式的说明书(a)活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗或预防效果和(b)配混用于治疗个体的敏感性的此类活性化合物的领域中固有的限制。本发明化合物可以与或不与赋形剂一同给药赋形剂包括，例如包封材料或添加剂诸如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物所述赋形剂可以为药学上可接受的賦形剂。用于制备包含本发明化合物的口服给药的固体剂型的组合物的赋形剂包括例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、朤桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油(groundnutoil)、羟丙甲基纤维素、异丙醇、等渗生理盐水、乳糖、氢氧化鎂、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油(peanutoil)、磷酸钾盐、土豆淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸硬脂酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、及其混合物。用于制备包含本发明化合物的眼用或口服给药的液体剂型的组合物的赋形剂包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玊米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、胚芽油、落花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及、其混匼物。用于制备包含本发明化合物的渗透给药的组合物的赋形剂包括例如氯氟烃、乙醇、水及其混合物。用于制备包含本发明化合物的胃肠外给药的组合物的赋形剂包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。用于制备包含本发明化合物的经直肠或经阴道给药的组合粅的赋形剂包括例如可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物。预期本发明化合物在与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、极光(aurora)激酶抑制剂、其它细胞凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通路激活剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合器(Engager))抗体、抗体药物缀合物(conjugates)、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD类、白血病病蝳癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunological)、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)嘚抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物标靶抑制剂(mammaliantargetofrapamycininhibitors)、微小RNA(microRNA's)、丝裂原活化的细胞外信号调节噭酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAISs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、Polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(retinoids)/类维生素D(deltoids)植物生物碱、小分子抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、和泛素连接酶抑制剂等一起使用时及与一种或多种这些药剂组合使用时是有用的。BiTE抗体是双特异性抗体其通过同时结合两种细胞，引導T细胞攻击癌细胞然后T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(MicrometMT201)、和兰妥莫单抗(MicrometMT103)等不受限于理论，T细胞引发目标癌细胞凋亡嘚一个机理是通过溶细胞性颗粒组分的胞吐作用所述溶细胞性颗粒组分包括穿孔蛋白和粒酶B。Inthisregard,Bcl-2hasbeenshowntoattenuatetheinductionofapoptosisbybothperforinandgranzymeB.ThesedatasuggestthatinhibitionofBcl-2couldenhancethecytotoxiceffectselicitedbyT-cellswhentargetedtocancercells(V.R.Sutton,D.L.VauxandJ.A.Trapani,J.ofImmunology),5783)SiRNAs是具有内源性RNA碱基的或经化学修饰核苷酸的分子。这些修饰没有消除细胞活性而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括磷硫酰基2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3-嘚核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，及其组合等siRNA可以有不同的长度(如10-200bps)和结构(如发夹、单/双链、凸起、缺口/间隙、错配)，并在细胞内加工以提供活性基因沉默双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(悬突)上可具有相同的核苷酸数目。1-2个核苷酸的悬突可以出现在正义鏈和/或反义链上以及出现在约定链的5'-端和/或3'-段。例如靶向Mcl-1的siRNA已经在多肿瘤细胞系中显示出能够增强ABT-263(即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或BT-737(即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等人，CancerResearch200868(9)，3421和其中的参考文献)。多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白多价结合蛋白被设計为具有三个或更多个的抗原结合位点，且是通常不为天然存在的抗体术语“多特异性结合蛋白”表示能够结合两个或更多个相关或不楿关标靶的结合蛋白。双重可变域(DVD)结合蛋白是四价或更高价的结合蛋白结合蛋白包含两个或更多个的抗原结合位点。这样的DVD可以为单特異性的(即能够结合一个抗原)或多特异性(即，能够结合两个或更多个的抗原)包含两条重链DVD多肽和两条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVDIg。每一半DVDIg包含一条重链DVD多肽、一条轻链DVD多肽、以及两个抗原结合位点每个结合位点包含一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点共囿6个CDR涉及抗原结合烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、溴他利星(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE?(拉罗莫司汀，VNP40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA?(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍苼生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。抗代谢药包括ALIMTA?(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA?(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT?(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞嘧啶核苷、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR?(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN?(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、和UFT等抗病毒剂包括利托那韦、和羟氯喹等。极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和全极光(pan-Aurora)激酶抑制剂等Bc1-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、GENASENSE?(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(ABT-199)、GX-070(奥巴拉西(obatoclax))等。Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB?(BMS-354825)、和GLEEVEC?(伊马替尼)等CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利昔布(seliciclib)(CYC-202、R-羅斯维汀(R-roscovitine))、和ZK-304709、dinaciclib等。COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA?(艾托考昔)、BEXTRA?(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX?(塞来考昔)、COX-189(芦米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX?(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX?(罗非昔布)等EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA?(吉非替尼)、TARCEVA?(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB?(拉帕替尼)等。ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、HERCEPTIN?(曲妥珠单抗)、TYKERB?(拉帕替尼)、OMNITARG?(2C4、帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三功能性双特异性抗体、mABAR-209、和mAB2B-1等组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲柏辛(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、和丙戊酸等。HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB?(人类重组HSP-90抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19AmSGN-35、SGN-75、曲妥单抗、emtansine等死亡受体通路激活剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4和DR5)的抗体或其它药物，诸如阿扑单抗(Apomab)、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，诸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑淛剂诸如GSK923295A等。JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、和PD-98059等。mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦西莫司、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、Torin1)等非甾体抗炎药包括AMIGESIC?(双水杨酯)、DOLOBID?(二氟尼柳)、MOTRIN?(布洛芬)、ORUDIS?(酮洛芬)、RELAFEN?(萘丁美酮)、FELDENE?(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE?(萘普生)和NAPROSYN?(萘普生)、VOLTAREN?(双氯酚酸)、INDOCIN?(吲哚美辛)、CLINORIL?(舒林酸)、TOLECTIN?(托美汀)、LODINE?(依托度酸)、TORADOL?(酮咯酸)、DAYPRO?(奥沙普秦)等。PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等铂化疗剂包括顺鉑、ELOXATIN?(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN?(卡铂)、沙铂、吡铂等。Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等VEGFR抑制剂包括AVASTIN?(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(一种抑制血管生成的核酶(RibozymePharmaceuticals(Boulder,Colo.)和Chiron,(Emeryville,CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他胒(pegaptamib))、NEXAVAR?(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT?(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMATM(凡德他尼、ZD-6474)等。抗生素包括嵌入抗菌素阿柔比星、放线菌素D、氨柔仳星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE?(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX?或MYOCET?(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、加柔比星(glarbuicin)、ZAVEDOS?(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、VALSTAR?(戊柔比星)、净司他丁等拓扑异构酶抑制剂包括阿柔仳星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR?(盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE?(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、ELLENCE?或PHARMORUBICIN?(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、拓扑替康等。抗体包括AVASTIN?(贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4?(札木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX?(依决洛单抗)、RENCAREX?(WXG250)、RITUXAN?(利昔妥单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体等激素疗法包括ARIMIDEX?(阿那曲唑)、AROMASIN?(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX?(比鉲鲁胺)、CETROTIDE?(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN?(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL?(氟他胺)、EVISTA?(雷洛昔芬)、AFEMATM(法屈唑)、FARESTON?(托瑞米芬)、FASLODEX?(氟维司群)、FEMARA?(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素类、HECTOROL?(度骨化醇)、RENAGEL?(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE?(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX?(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX?(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA?(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT?(布舍瑞林)、TRELSTAR?(促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS?(组胺瑞林植入物)、VETORYL?(曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、ZOLADEX?(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。类维生素D和类视黄素包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A铵、PANRETIN?(阿利维A酸(aliretinoin))、ATRAGEN?(维甲酸脂质体)、TARGRETIN?(贝沙羅汀)、和LGD-1550等PARP抑制剂包括ABT-888(维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、和长春瑞滨等蛋白酶体抑制剂包括VELCADE?(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171、卡非佐米等。免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干擾素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE?(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、及其组合等。其它药物包括ALFAFERONE?,(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN?(他索纳明)、BEXXAR?(托西莫单抗)、CAMPATH?(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE?(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗CTLA-4)、嫼色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN?(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX?(奥戈伏单抗)、帕妥莫单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE?(西普鲁塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂襇多糖、替西白介素、THERACYS?(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN?(免疫治疗剂LorusPharmaceuticals)、Z-100(丸山的特异性物质(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN?(阿地白介素)、ZADAXIN?(胸腺法新)、ZENAPAX?(达利珠单抗(daclizumab))、ZEVALIN?(90Y替伊莫单抗)等。生物反应调节剂是指调节活的有机体的防御机制或组织细胞的生物反应诸如存活、生长或分化，以引导其具囿抗肿瘤活性的药物包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofuran)、溶链菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。嘧啶类似物包括阿糖胞苷(araC或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA?(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR?(吉西他滨)、TOMUDEX?(雷替曲塞(ratitrexed))、TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等嘌呤类似物包括LANVIS?(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL?(巯嘌呤)。抗有丝分裂剂包括巴他布林、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE?(多西他赛)、PNU881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(诸如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(诸如MLN4924)等。本发明化合物还可用作增强放射疗法效果的放射增敏剂放射疗法的实例包括外线束放射疗法、远程放射疗法、近距离放射疗法和密封型、非密封型放射源放射疗法等。此外本发明化合物可与其它化疗剂组合，所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN?(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR?或MEVACOR?(洛伐他汀)、AMPLIGEN?(聚(poly)I:聚C12U合成RNA)、APTOSYN?(依昔舒林)、AREDIA?(帕米磷酸)、阿加来必(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE?(他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素(cachectin)或恶病質(cachexin)(肿瘤坏死因子-α)、康维辛(疫苗)、CEAVAC?(癌症疫苗)、CELEUK?(西莫白介素)、CEPLENE?(组胺二盐酸盐)、CERVARIX?(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP?(C:CYTOXAN?(环磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN?(羟基多柔比星)；O:长春新碱(ONCOVIN?)；P:泼尼松)、CYPATTM(醋酸环丙孕酮)、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF(经由His-Ala联结子与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和转运域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基氧杂蒽酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE?(T4N5脂质体洗剂)、迪斯德莫来(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博霉素B)(epithiloneB)、GARDASIL?(四價人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE?、GENASENSE?、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、GVAX?(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛皛介素)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素α、干扰素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT?(AE-941)、NEUTREXIN?(葡萄糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT?(喷司他丁)、ONCONASE?(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE?(黑色素瘤疫苗治疗剂)、ONCOVAX?(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(鲁比替康)、OSIDEM?(基于抗体的细胞药物)、OVAREX?MAb(鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM(来源于人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的糖苷配基皂苷)、帕尼单抗、PANVAC?-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙鉲巴肼、瑞马司他、REMOVAB?(卡妥索单抗)、REVLIMID?(来那度胺)、RSR13(乙法昔罗)、SOMATULINE?LA(兰瑞肽)、SORIATANE?(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌属星状孢子)、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN?(DHA-紫杉醇)、TELCYTA?(坎磷酰胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR?(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE?(STn-KLH)、诺拉屈西二氢氯组胺(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM(腺病毒载体:含有肿瘤坏死因子α基因的DNA载体)、TRACLEER?或ZAVESCA?(波生坦)、维甲酸(维生素A酸)、粉防己碱、TRISENOX?(三氧化二砷)、VIRULIZIN?、乌克兰抗癌药(ukrain)(来自白屈菜(greatercelandine)植物生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗αvβ3抗体)、XCYTRIN?(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS?(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD?(右雷佐生)、ZOMETA?(唑來膦酸(zolendronicacid))、和佐柔比星等。很多蛋白已经参与一般自身免疫和炎症反应因此，可以合并本发明的选择性Bcl-2抑制剂和能够改变参与一般自身免疫和炎症反应的其他蛋白功能的化合物与自身免疫和炎性反应相关的蛋白的实例包括C5,CCL1(I-309),CCL11(eotaxin),CCL13(mcp-4),CCL15(MIP-1d),CCL16(HCC-4),CCL17(TARC),CCL18(PARC),CCL19,CCL2(mcp-1),CCL20(MIP-3a),CCL21(MIP-2),CCL23(MPIF-1),CCL24(MPIF-2/eotaxin-2),CCL25(TECK),CCL26,CCL3(MIP-1a),CCL4(MIP-1b),CCL5(RANTES),CCL7(mcp-3),CCL8(mcp-2),CXCL1,CXCL10(IP-10),CXCL11(I-TAC/IP-9),CXCL12(SDF1),CXCL13,CXCL14,CXCL2,CXCL3,CXCL5(ENA-78/LIX),CXCL6(GCP-2),CXCL9,IL13,IL8,CCL13(mcp-4),CCR1,CCR2,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR8,CCR9,CX3CR1,IL8RA,XCR1(CCXCR1),IFNA2,IL10,IL13,IL17C,IL1A,IL1B,IL1F10,IL1F5,IL1F6,IL1F7,IL1F8,IL1F9,IL22,IL5,IL8,IL9,LTA,LTB,MIF,SCYE1(内皮单核细胞激活的细胞因子),SPP1,TNF,TNFSF5,IFNA2,ABCF1,BCL6,C3,C4A,CEBPB,CRP,ICEBERG,IL1R1,IL1RN,IL8RB,LTB4R,TOLLIP,FADD,IRAK-M,IRAK1,IRAK2,IRAK4,MYD88,NCK2,TNFAIP3,TRADD,TRAF1,TRAF2,TRAF3,TRAF4,TRAF5,TRAF6,ACVR1,ACVR1B,ACVR2,ACVR2B,ACVRL1,CD28,CD3E,CD3G,CD3Z,CD69,CD80,CD86,CNR1,CTLA4,CYSLTR1,FCER1A,FCER2,FCGR3A,GPR44,HAVCR2,OPRD1,P2RX7,TLR2,TLR3,TLR4,TLR5,TLR6,TLR7,TLR8,TLR9,TLR10,BLR1,CCL1,CCL2,CCL3,CCL4,CCL5,CCL7,CCL8,CCL11,CCL13,CCL15,CCL16,CCL17,CCL18,CCL19,CCL20,CCL21,CCL22,CCL23,CCL24,CCL25,CCR1,CCR2,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR8,CCR9,CX3CL1,CX3CR1,CXCL1,CXCL2,CXCL3,CXCL5,CXCL6,CXCL10,CXCL11,CXCL12,CXCL13,CXCR4,GPR2,SCYE1,SDF2,XCL1,XCL2,XCR1,AMH,AMHR2,BMPR1A,BMPR1B,BMPR2,C19orf10(IL27w),CER1,CSF1,CSF2,CSF3,DKFZp451J0118,FGF2,GFI1,IFNA1,IFNB1,IFNG,IGF1,IL1A,IL1B,IL1R1,IL1R2,IL2,IL2RA,IL2RB,IL2RG,IL3,IL4,IL4R,IL5,IL5RA,IL6,IL6R,IL6ST,IL7,IL8,IL8RA,IL8RB,IL9,IL9R,IL10,IL10RA,IL10RB,IL11,IL11RA,IL12A,IL12B,IL12RB1,IL12RB2,IL13,IL13RA1,IL13RA2,IL15,IL15RA,IL16,IL17,IL17R,IL18,IL18R1,IL19,IL20,KITLG,LEP,LTA,LTB,LTB4R,LTB4R2,LTBR,MIF,NPPB,PDGFB,TBX21,TDGF1,TGFA,TGFB1,TGFB1I1,TGFB2,TGFB3,TGFBI,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TH1L,TNF,TNFRSF1A,TNFRSF1B,TNFRSF7,TNFRSF8,TNFRSF9,TNFRSF11A,TNFRSF21,TNFSF4,TNFSF5,TNFSF6,TNFSF11,VEGF,ZFPM2,RNF110(ZNF144),FGF家族,PLGF,DLL4,NPR-1,Fcγ受体IIB调节剂,抗類浆细胞调节剂,免疫复合物清除改性剂例如RNase或DNase,原癌基因抑制剂例如，但不限于c-kit和b-raf,1型纤维母细胞生长因子受体调节剂,二氢乳清酸脱氢酶调节劑,雌激素受体调节剂,DNA引导的DNA聚合酶抑制剂,CD85γ调节剂,和后生改性剂用于治疗自身免疫和炎症疾病的组合可以包括本发明化合物和非甾族抗燚药，也称为NSAIDS其包括药物例如布洛芬。其他组合可以包括皮脂类固醇包括脱氢波尼松；类固醇使用的熟知副作用可以通过逐渐减少与本發明组合治疗对象时需要的类固醇剂量降低或甚至消除可以与治疗狼疮的本发明的选择性Bcl-2抑制剂组合使用的治疗剂的非限制性实例包括鉯下：一种或多种细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如,TNF,LT,IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-11,IL-12,IL-13,IL-15,IL-16,IL-17A,IL-17F,IL-18,IL-21,IL-22,IL-23,IL-25,IL-33,干扰素(例如,α,β,γ等),Tweak,BAFF/BLyS,April,趋化因子本发明化匼物也可以与抗体结合至细胞表面分子例如CD2,CD3,CD4,CD8,CD16,CD19,CD20,CD22,CD25,CD28,CD30,CD32,CD40,CD45,CD47,CD52,CD54,CD64,CD69,CD72,CD79,CD80(B7.1),CD86(B7.2),CD90,CD100,CD200,CTLA,ICOS-1,B7RP,BR3,TACI,BCMA,或它们的配体包括CD154(gp39或CD40L)。本发明化合物也可以与其他试剂组合所述其他试剂例如环磷酰胺、6-MP、咪唑硫嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹、青霉胺、硫代苹果酸金(aurothiomalate)(肌内和口服)、咪唑硫嘌呤、秋水仙素、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRMs)、Oβ-2肾上腺素能受体激动剂(柳丁氨醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色咁酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托胺和氧托溴铵、环孢菌素、FK506、来氟米特、皮质类固醇例如脱氢波尼松、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动劑、抗血栓形成试剂、补足抑制剂、肾上腺素试剂、通过前炎性细胞活素干扰信号传导的试剂例如TNF-α或IL-1(例如,IRAK,NIK,IKK,p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂、PKC家族抑制剂、TNF-α转化酶(TACE)抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如,可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-1RI,sIL-1RII,sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如,IL-4,IL-6,IL-10,IL-11,IL12,IL-13,IL-17,IL-18,IL-33和TGFβ)、叶酸、硫酸羟化氯喹、依那西普、英夫利昔、甲基强的松龙、美洛昔康、乙酸甲基强的龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、双氯芬酸钠、盐酸氧可酮、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、人类重組体、盐酸曲马多、氰钴维生素/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、氢化波尼松、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、葡萄糖胺sulf/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、sulfadiazine,盐酸奥洛他定、米索前列醇、奥美拉唑、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、Mesopram。组合可以另外包含来氟米特、环孢霉素和S1P激动剂可以与本发明化合物组合的用于SLE(狼疮)和狼疮性肾炎的治疗剂的实例包括如下：NSAIDs，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、消炎痛；COX2抑制剂例如塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔；抗-疟疾药，例如羟化氯喹；类固醇例如强的松、氢化波尼松、budenoside、地塞米松；细胞毒素，例如咪唑硫嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂例如Cellcept，并入本发明方法中的结合蛋白也可以与如下试剂组合，例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、硫唑嘌呤和干扰前炎性细胞因子例如IL-1的合成、产生或作用的试剂例如，半胱天冬酶抑制剂例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra本发明还可以与T细胞信号传导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞激活分子嘚分子例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体例如B7RP、抗-PD-1家族抗体一起使用。本发明可以与IL-11或抗细胞因子抗体，例如fonotolizumab(抗-IFNg抗体)、抗-干扰素α、或抗受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体(包括gp130)和针对B-细胞表面分子的抗体组合本发明还可以与HMGB1的抑制剂，HDGF一起使用本发明还可以与toll样受体1,2,3,4,7,和9的抑制剂一起使用。本发明还可以与树突细胞制造剂BDCA-1,2和3、DEC205、CD11c、Bst2(PDCA-1)、Langerin、和SiglecH的抑制剂一起使用本发明还可以与促进调节性T细胞功能的试剂一起使用。本发明還可以与LJP394(abetimus)、抑制补足的试剂例如抗-C5、抗-C5a，消耗或去活B-细胞例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、抗-CD22、TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、阿达木单抗(PCT公開No.WO97/29131；HUMIRA)、CA2(REMICADE)、CDP571、TNFR-Ig构件块、(p75TNFRIgG(ENBREL)和p55TNFRIgG(Lenercept))和其他bcl-2家族成员例如Bcl-xL、Mcl-1、A-1等的抑制剂一起使用可以与本发明的选择性Bcl-2抑制剂组合的用于治疗舍格伦综合症的治疗劑的实例包括但不限于人造泪液、环孢霉素、西维美林、匹鲁卡品、NSAID、皮质类固醇、免疫抑制剂、疾病改性的抗风湿药(DMARD)例如甲氨蝶呤、和羥化氯喹。治疗方法本发明的一个实施方案涉及治疗哺乳动物中癌症的方法包括对其给予治疗上可接受的量的本发明化合物。又另一实施方案涉及治疗哺乳动物中自身免疫疾病的方法包括对其给予治疗上可接受的量的本发明化合物。又另一实施方案涉及治疗对象疾病的方法在此期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白，所述方法包括向该对象给予治疗有效量的本发明化合物又另一种实施方案涉及治疗个体中膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物又另一实施方案涉及治疗对象中疾病的方法，在此期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白所述方法包括向该对象给予治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。又另一种实施方案涉及治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血疒、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。又另一实施方案涉及治疗对象中全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、或舍格伦综合症的方法所述方法包括姠该对象给予治疗有效量的本发明化合物。又另一实施方案涉及治疗对象中全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、和舍格伦综合症的方法所述方法包括向该对象给予治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的一种另外的治疗剂或多于一种另外的治疗剂。预期由于本发明化合物结匼至Bcl-2它们还会用作与对Bcl-2具有紧密结构同源性的抗细胞凋亡蛋白，例如抗细胞凋亡Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白的结合剂在共同拥有的PCT/US（公开为WO）中、在PCT/US（公开为WO）中、和在PCT/US01/29432（公开为WO02/24636）中记载膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌等中的Bcl-2蛋白的参与。在CurrentAllergyandAsthmaReports-384；BritishJournalofHaematology),584-90；Blood),1283-92；和NewEnglandJournalofMedicine),中记载免疫和自身免疫疾病中的Bcl-2蛋白的参与在共同拥有的PCT/US（公開为WO）中公开了关节炎中Bcl-2蛋白的参与。在共同拥有的PCT/US（公开为WO）中记载治疗全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、和舍格伦综合症的方法中的Bcl-2蛋皛的参与在共同拥有的美国专利申请序列号No.11/941,196中公开了骨髓移植排斥中Bcl-2蛋白的参与。Bc1-2蛋白的过度表达与在免疫系统的多种癌症和障碍中的耐化疗性、临床结果、疾病进展、总预后(overallprognosis)或其组合有关癌症包括但不限于血液学和实体肿瘤类型诸如听神经瘤、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星细胞瘤、髓单核细胞性和前骨髓性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)、支气管原癌(bronchogeniccarcinoma)、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、异常增生性变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞病、胶质母细胞瘤、头和颈部癌、重链病、荿血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素非敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮-禸瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(淋巴瘤、包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突胶质细胞瘤、ロ腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外围T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素非敏感性(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌、和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)等。还期望的是本发明化合物可抑制表达源自儿科癌症或赘生物的Bc1-2蛋白的细胞生长所述儿科癌症或赘生物包括胚胎性橫纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性髓性白血病、儿科腺泡状横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、中枢神经系统的儿科非典型性畸胎样/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特氏淋巴瘤、尤洇族瘤的儿科癌如原始神经外胚层瘤(rumors)、儿科弥漫性间变性维尔姆斯瘤、儿科良好组织型维尔姆斯瘤、儿科胶质母细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤源的髓细胞组织增生、儿科前B细胞癌(如白血病)、儿科骨肉瘤(psteosarcoma)、儿科杆状肾瘤、儿科横纹肌肉瘤、和儿科T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等。自身免疫病症包括获得性免疫缺陷病综合征(AIDS)、自身免疫淋巴组织增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病、和血小板减少症、与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病、艾迪生氏(Addison's)病、变态反应性疾病、脱发、局限性脱发、动脉粥样病/动脉硬化、动脉粥样硬化、关节炎(包括骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣关节炎和反应性关节炎)、自身免疫夶疱病、无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia)、获得性免疫缺陷相关的疾病、与器官移植有关的急性免疫性疾病、获得性手足发绀、急性和慢性寄生或传染过程、急性胰腺炎、急性肾衰竭、急性风湿热、急性横贯性脊髓炎、腺癌、心房(aerial)异位搏动、成年(急性)呼吸窘迫综合征、AIDS痴呆复合征、酒精性肝硬变、酒精引起的肝损伤、酒精引起的肝炎、变应性结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性和哮喘、同种异体移植排斥、α-l-忼胰蛋白酶缺乏症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、强直性脊椎炎相关的肺病、前角细胞退化、抗体介导的细胞毒性、抗磷脂综合征、抗受体超敏性反应、主动脉和周围动脉动脉瘤、主动脉剥离、动脉高血压、动脉硬化、动静脉瘘、关节病、虚弱、哮喘、共济失调、特应性变态反应、心房颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、萎缩性自身免疫甲状腺机能减退、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫肝炎、I型自身免疫肝炎(传统的自身免疫或狼疮样肝炎)、自身免疫介导的低血糖、自身免疫嗜中性白血球减少症、自身免疫血小板减少(thrombocytopaenia)、自身免疫性甲状腺病、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、闭塞性细支气管炎、束支阻滞、烧伤、恶病质、心律鈈齐、心脏眩晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺转流术炎症响应、软骨移植排斥、小脑皮质退化、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动過速、化疗相关的病症、衣原体病、胆汁淤滞(choleosatatis)、慢性酒精中毒、慢性活动型肝炎、慢性疲劳综合征、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性炎性病变、慢性皮肤粘膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水杨酸盐中毒、常见变异的免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)、结膜炎、结缔组织病相关的间质性肺病、接触性皮炎、库姆斯(Coombs)阳性溶血性贫血、肺原性心脏病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏(Creutzfeldt-Jakob)病、隐源性自身免疫肝炎、隐源性纤维性肺泡炎、培养阴性脓毒症、囊性纤维化、细胞因子治疗相关病症、克罗恩病、拳击员痴呆、脱髓鞘疾病、登革热出血热、皮炎、硬皮病、皮肤病症、皮肌炎/多肌炎相关的肺病、糖尿病(diabetes)、糖尿病性动脉硬化病、糖尿病(diabetesmellitus)、弥漫性Lewy体病、擴张性心肌病、扩张充血性心肌病、盘状红斑狼疮、基底神经节的病症、弥漫性血管内凝血、中年唐氏综合征、药物引起的间质性肺病、藥物引起的肝炎、由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的药物引起的运动障碍、药物过敏性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、肠病性滑膜炎、会厌炎、埃-巴二氏(Epstein-Barr)病毒感染、红斑性肢痛病、锥体束外和小脑障碍、家族性噬血细胞(hematophagocytic)淋巴组织细胞增生症、胎儿胸腺移植排斥、弗裏德赖希氏共济失调、功能性周围动脉病症、雌性不育、纤维化、纤维化肺病、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、巨细胞动脉炎、肾小浗性肾炎、血管球性肾炎(glomerulonephritides)、古德帕斯彻氏综合征、甲状腺肿自身免疫甲状腺机能减退(桥本氏病)、痛风性关节炎、任何器官或组织的移植排斥、移植物抗宿主疾病、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、由于胞内生物体造成的肉芽肿、B组链球菌(GBS)感染、格雷夫斯病(Grave'sdisease)、含铁血黄素沉着相关的肺病、毛细胞白血病、毛细胞白血病、哈-斯二氏(Hallervorden-Spatz)病、桥本氏甲状腺炎、花粉热、心脏移植排斥、血色素沉着、造血恶性肿瘤(皛血病和淋巴瘤)、溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、出血、亨-舒氏紫癜(Henoch-Schoenleinpurpurea)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、甲状旁腺机能减退、亨廷顿氏舞蹈病、运动机能亢进性运动障碍、过敏性反应、过敏性肺炎、甲状腺机能亢进、運动功能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估