4719字9图，阅读大约需要10分钟。文章首发于丰硕创投，欢迎转发。转载请留言。作为全球第一家即将推出TCR-T疗法产品上市的公司——Immunocore月初登录纳斯达克给广大关注TCR-T疗法的人士极大信心，细胞疗法将迎来新一波的热潮。1.Immunocore简介2.Immunocore团队3.技术平台介绍4.研发管线5.临床进展6.竞争格局7.行业展望8.结语1Immunocore简介Immunocore是一家总部位于英国的晚期生物技术公司，致力于开发称为ImmTAX的新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法，ImmTAX是针对多种疾病的免疫动员单克隆TCR，利用该平台Immunocore在肿瘤、感染性疾病和自身免疫病领域均有临床研发管线布局，其进展最快的转移性葡萄膜黑色素瘤治疗候选药物tebentafusp（IMCgp100）在随机性III期临床试验中已显示出整体生存获益，即将申请上市。公司的发展历程如下：图1 Immunocore发展历程（资料来源：Immunocore官网，crunchbase，丰硕创投整理）2Immunocore团队 图2 Immunocore团队核心成员（资料来源：Immunocore官网，丰硕创投整理）3技术平台介绍Immunocore的核心技术是基于TCR改造的ImmTAX（immune mobilizing monoclonal TCRs against X disease）平台。将人工改造后亲和力（pM水平）增强的天然TCR与效应子片段（nM水平亲和力）偶联成双特异性的ImmTAX分子，通过改变效应子片段驱动特定的免疫反应从而具备治疗广谱性疾病的能力。例如对于肿瘤或者传染病将效应子片段设计成抗CD3的单链抗体片段（scFv）用于募集、激活T细胞增强免疫反应，而对于自身免疫病则设计免疫抑制作用的效应子片段。 图3 ImmTAX分子（资料来源：Immunocore招股说明书，丰硕创投整理）ImmTAX分子的特点：（1）由于可以靶向细胞内部和细胞表面的靶点，ImmTAX分子的靶标范围远远大于目前批准的仅局限于细胞表面靶点的抗体靶向疗法，前者靶标范围超过人类蛋白质组的90%，后者仅占10%左右。图 4 ImmTAX分子与其他抗体靶向疗法靶标范围（资料来源：Immunocore招股说明书，丰硕创投整理）（2）人为设计而导致的百万倍亲和力和高特异性使ImmTAX分子可以结合细胞表面极低密度的靶点，与靶点的作用时间更长，药物的使用剂量更低。图5 不同肿瘤免疫疗法对肿瘤细胞表面抗原数目的要求（IMMTAC是IMMTAX的一种，用于治疗肿瘤，资料来源：Immunocore招股说明书，丰硕创投整理）（3）在肿瘤免疫中ImmTAC的双特异性性质，使其可以通过募集、激活非癌特异性T细胞来“预热”冷实体瘤，克服了肿瘤微环境中免疫细胞数量不足或某些肿瘤低免疫原性的问题。此外，ImmTAC有一个更大的潜在靶点库，它可以利用在健康细胞上不表达或最低水平表达的靶点蛋白，从而减少或者避免肿瘤免疫疗法中免疫耐受的问题。而且，相比于其他抗体或细胞疗法，ImmTAC不需要预处理可即刻治疗攻击肿瘤。ImmTAX开发流程：利用超灵敏质谱确定样本库（ImmSPECT）中最佳的肽-人类白细胞抗原（pHLA）利用专有的Blind date TCR phage library筛选更高特异性的TCR利用TCR质量评估平台确保只有最佳的TCR才会进入到亲和力优化步骤在有六个pHLA结合区域的数十亿个离散突变的TCR中利用专有的噬菌体展示技术筛选亲和力百万倍同时特异性高的TCR利用体外毒理性评价平台评估ImmTAX分子潜在脱靶结合或交叉反应性，以确定治疗窗口，并提供首次入人体的起始剂量利用基于大肠杆菌的制造平台规模化生产，商业化推出图6 ImmTAX开发流程（资料来源：Immunocore招股说明书，丰硕创投整理）4研发管线Immunocore利用ImmTAX平台在肿瘤、感染性疾病和自身免疫病三大治疗领域布局，目前拥有5个临床阶段的管线，包括一个关键阶段的管线（Tebentafusp）以及众多临床前项目。图7 ImmTAX研发管线（资料来源：Immunocore招股说明书，丰硕创投整理）肿瘤领域：4个临床阶段项目和5个临床前项目（1）Tebentafusp：靶向HLA-A*02:01基因型，gp100抗原的ImmTAC分子，在既往未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者的随机III期临床试验中，达到了优越的总体生存率的主要终点，计划于2021年第三季度向FDA递交BLA然后向EMA提交MAA。（2）IMC-C103C：靶向HLA-A * 02：01基因型，MAGE-A4抗原的ImmTAC分子，目前正在实体瘤（包括NSCLC、胃癌、头颈癌、卵巢和滑膜肉瘤）患者中进行首次人类I/II期剂量递增试验，预计将在2021年下半年报告I期临床试验的初始数据。该疗法与Genentech达成合作，Genentech向Immunocore总计支付1亿美元的款项，其中包括5,000万美元的预付款和IND提交所支付的5,000万美元，以换取共同开发的权利。（3）IMC-F106C：靶向HLA-A*02:01基因型，PRAME抗原的ImmTAC分子，该抗原通过Immunocore的MassSpec技术鉴定得到。目前正在实体瘤（包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和SCLC）患者中进行首次人类I/II期剂量递增试验，预计2022年中旬报告I期临床试验数据。（4）GSK01：靶向HLA-A*02:01基因型，NY-ESO-1抗原的ImmTAC分子，目前正在进行I期剂量递增试验，当确定最佳给药方案后，将招募少量滑膜肉瘤患者评估该疗法的临床治疗效果。该疗法与GSK合作开发，Immunocore从GSK获得2290万英镑的预付款和早期开发里程碑付款，以及所有TCR治疗产品的销售特许权使用费的5%~10%。感染性疾病领域：2个临床阶段项目（1）IMC-I109V：靶向HBV包膜的保守区抗原，目前正在进行I/II期临床试验，评估对非肝硬化、乙肝e抗原阴性、慢性核苷酸类似物疗法的病毒抑制的临床效果，是Immunocore进展最快的ImmTAV管线。（2）IMC-M113V：靶向HIV gag抗原的双特异性TCR分子，目前正在临床前开发中，该疗法的研发受到了盖茨基金会的资助。5临床进展转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法（metastatic uveal melanoma，mUM）是成人中最常见的眼内恶性肿瘤，占所有眼部黑色素瘤的 85%，高达50％的患者随后会发展成转移性疾病，目前治疗该疾病的方式是切除或放疗。2019年发表的一篇系统综述荟萃分析发现，mUM预后非常差，一线治疗的患者1年生存率仅为52%，不管治疗方式如何，3年后下降至10%，目前尚无FDA批准的mUM疗法。Immunocore研发的Tebentafusp（IMCgp100）有望成为40年来治疗mUM的第一种新疗法。其临床数据如下：I期首次在人体中的临床试验（n = 84）证明了葡萄膜和皮肤黑色素瘤患者根据RECIST指南具有单药治疗活性和免疫相关反应，并确定了患者的最高使用剂量是68 mcg。II期临床试验：募集的127名mUM患者此前接受过1线或2线疗法，73.2％的患者接受过免疫疗法，65.4%接受过PD-1疗法。与疗法相关的不良事件或不良事件导致停药的比率较低（3.1％），无疗法相关死亡事件。44%的可评估肿瘤患者的病灶缩小，86%的可评估患者至少存活了12个月。由于II期临床试验是单臂试验，因此在交叉试验分析中将总体存活率与Rantala等人在2019年进行的荟萃分析（葡萄膜黑色素瘤患者群体，n = 287）进行了比较，发现风险比（HR）为0.50（95％CI：0.38，0.66）。III期随机临床试验378名患者入组， Tebentafusp 疗法与研究者的选择疗法（82% Keytruda、12% Yervoy、6% Dacarbazine）按2：1的比例随机分组，临床结果显示：Tebentafusp组的HR仅为对照组的 0.51 (95% CI: 0.36，0.71)，p 6竞争格局盘点全球布局TCR-T细胞疗法我们可以发现：整个赛道处于临床早期开发阶段，Immunocore领跑整个行业，将成为全球首个拥有TCR-T产品上市的公司。图8 TCR-T细胞疗法全球竞争格局（资料来源：ClinicalTrials，各公司官网，丰硕创投整理）从国内情况来看，号称布局TCR-T细胞疗法的公司不少（复星凯特、广州来恩生物医药、药明巨诺、金斯瑞生物科技、深圳因诺免疫，香雪制药，广州泛恩生物等），但实际进入临床研究阶段的企业并不多。香雪制药开发的针对软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤TCR-T疗法—TAEST16001于2019年拿到了国内首个TCR-T临床试验许可，此外，拿到香雪制药TCR-T细胞疗法授权的美国Axis Therapeutics公司开发的针对实体瘤的TCRT-ESO-A2疗法也获得FDA IND批准，可以说香雪制药在第三代TCT-T细胞疗法研发中处于国内领先地位。广州泛恩生物是一家专注于多克隆TCR-T细胞治疗的公司，其开发的第四代TCR-T疗法与中山大学附属肿瘤医院合作于2019年已启动I期临床试验，目前尚未有临床结果公布。图9 TCR-T细胞疗法的中国企业身影（资料来源：CDE，ClinicalTrials，各公司官网，丰硕创投整理）7行业展望TCR-T细胞疗法发展至今经历了四个阶段。第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群，经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少，个体差异很大，因此很难产业化。第二代TCR-T是通过克隆识别已知肿瘤抗原的T细胞，获取其TCR基因序列以及其对应的HLA亚型，再将获得的TCR基因转导至患者的外周T细胞上，治疗对应的HLA和肿瘤抗原都为阳性的患者，这种方法使得TCR-T产业化成为可能。第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力，使其能够更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者T细胞上，这样便可以整体提高TCR-T的成药性。第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原（neoantigen）的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提高，但由于个体突变差异，第四代TCR-T治疗可及性还有待进一步研究。目前来看CAR-T和TCR-T是最有前途的细胞疗法。CAR-T细胞只能识别肿瘤表面的抗原，作用方式更加直接，不需要抗原呈递过程，决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。而TCR-T识别抗原依赖HLA的递呈，因而对细胞内、细胞表面以及肿瘤新抗原都具有识别能力，作用的靶点范围更大（人类蛋白质组90%以上），这样的特点决定了TCR-T有望攻克难以治疗的实体瘤，而且商业化的开发空间更大。尽管前景很美好，但眼下TCR-T仍面临不少挑战：1）扩大靶点库。虽然TCR-T可以针对所有肿瘤抗原，但目前已经证明安全有效的靶点仍然有限，一半以上的TCR-T临床试验针对的靶点是睾丸癌抗原， 肿瘤过表达抗原、分化抗原、新抗原和肿瘤病毒抗原都是潜在的靶点，尤其新抗原开发潜力巨大而且面临的行业竞争压力更小。2）安全性评价。TCR-T是否会产生on-target或者off-target毒性反应以及其他不良反应，需要谨慎检验，避免类似MAGE-A3靶点悲剧的发生。3）降低生产成本。目前TCR-T的生产成本占到TCR-T疗法总成本的近80%，如何降低生产成本，提高产能，提高产品上市后患者的可及性，是非常重要的问题。4）筛选最佳亲和力阈值的TCR。一方面需要尽可能筛选出那些对抗原具有高亲和力的TCR以增强免疫反应，但也需要控制其亲和力，超生理的TCR亲和力会损伤T细胞，对TCR的pHLA结合特性的修饰会导致针对自身抗原不可预测的交叉反应，可能导致严重、甚至致命的不利事件。5）最新一代针对新抗原（neoantigen）的TCR-T技术的挑战在于如何有效识别这类抗原。Kite Pharma公司在细胞群和单细胞层面采用HTS-IR技术以及TraCeR和单细胞TCRseq等计算生物学方法，用于重建TCR和鉴定具有免疫原性的新抗原，国内的广州泛恩生物则是利用流式分选患者肿瘤抗原特异性的T细胞，然后利用单细胞技术快速获得识别这类抗原的TCR基因再将其导入患者外周T细胞用于治疗。这些探索为分析T细胞的多样性、动力学提供了新的工具，更多工具仍需生物信息学技术的进一步开发，但目前这些方法仍然面临成本太贵的问题。6）克服肿瘤细胞的免疫逃逸。实体瘤本身具有复杂的免疫抑制微环境和内在异质性的特点，目前通过TCR修饰的T细胞疗法诱导持久的反应仍然具有挑战性。可能的解决方案有：一是通过修饰T细胞让其释放细胞因子从而抵消肿瘤微环境中的免疫抑制因子，二是与免疫检查点抑制剂等其他方法联用。 结语 Immunocore公司开发的ImmTAX平台技术可以通过改变效应子区域而靶向不同抗原从而治疗多种疾病，目前已在mUM中取得成功，同时在其他癌种、感染性疾病以及自身免疫病中都布局有不落后于行业其他公司的研发管线，Immunocore目前执全球TCR-T疗法之牛耳，加之TCR-T疗法可以识别人类蛋白质组中90%以上的靶点而具有巨大的开发空间，可以说Immunocore未来发展很值得期待。声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。丰硕创投丰硕创投成立于2019年，专注于大健康领域的投资。丰硕创投是一家以基本面研究为基础的创投，注重公司长期发展价值的挖掘。通过多维度的认知和不断自我进化构建完整的投资体系。我们有受托人基因，对资本市场有敬畏之心，把风险控制放在首位，用狙击式打法和专业的视野持续为投资人创造价值。相关证券：Immunocore Holdings Ltd ADR(IMCR)
追加内容
本文作者可以追加内容哦 !