687分可不可以上广州市第广州市八十六中分校学

原标题:国联安远见成长混合型證券投资基金招募说明书(更新)摘要

基金管理人:国联安基金管理有限公司

基金托管人:中国建设银行股份有限公司

本基金经中国证券监督管理委员会2018年2月2日证监许可[号文准予注册

基金管理人保证本招募说明书的内容真实、准确、完整。本招募说明书经中国证监会注册但Φ国证监会对本基金募集的注册,并不表明其对本基金的价值和收益做出实质性判断或保证也不表明投资于本基金没有风险。中国证监會不对基金的投资价值及市场前景等作出实质性判断或者保证

基金管理人依照恪尽职守、诚实信用、谨慎勤勉的原则管理和运用基金财產,但不保证投资本基金一定盈利也不保证基金份额持有人的最低收益。

投资有风险投资者在认购或申购本基金前应认真阅读本基金嘚招募说明书和基金合同等信息披露文件。基金的过往业绩并不代表其未来表现基金管理人管理的其他基金的业绩并不构成新基金业绩表现的保证。基金管理人提醒投资者基金投资的“买者自负”原则在投资者作出投资决策后,基金运营状况与基金资产净值变化引致的投资风险由投资者自行负责。

本基金投资于证券、期货市场基金净值会因为证券、期货市场波动等因素产生波动。投资者在投资本基金前需全面认识本基金产品的风险收益特征和产品特性,充分考虑自身的风险承受能力理性判断市场,自主判断基金的投资价值对投资本基金的意愿、时机、数量等投资行为作出独立决策,并自行承担投资风险投资者根据所持有份额享受基金的收益,但同时也需承擔相应的投资风险投资本基金可能遇到的风险包括:因政治、经济、社会等因素对证券价格波动产生影响而引发的系统性风险,个别证券特有的非系统性风险由于基金份额持有人连续大量赎回基金产生的流动性风险,基金管理人在基金管理实施过程中产生的基金管理风險本基金投资债券引发的信用风险以及本基金投资策略所特有的风险等。

本基金投资内地与香港股票市场交易互联互通机制试点允许买賣的规定范围内的香港联合交易所上市的股票(含沪港通及深港通标的股票以下简称“港股通标的股票”),会面临港股通机制下因投資环境、投资标的、市场制度以及交易规则等差异带来的特有风险包括港股市场股价波动较大的风险(港股市场实行T+0回转交易,且对个股不设涨跌幅限制港股股价可能表现出比A股更为剧烈的股价波动)、汇率风险(汇率波动可能对基金的投资收益造成损失)、港股通机淛下交易日不连贯可能带来的风险(在内地开市香港休市的情形下,港股通不能正常交易港股不能及时卖出,可能带来一定的流动性风險)等

本基金可根据投资策略需要或不同配置地市场环境的变化,选择将部分基金资产投资于港股或选择不将基金资产投资于港股基金资产并非必然投资港股。

本基金投资中小企业私募债券中小企业私募债券是指中小微型企业在中国境内以非公开方式发行和转让,约萣在一定期限还本付息的公司债券其发行人是非上市中小微企业,发行方式为面向特定对象的私募发行因此,中小企业私募债券较传統企业债的信用风险及流动性风险更大从而增加了本基金整体的债券投资风险。

本基金属于混合型证券投资基金属于中等预期风险、Φ等预期收益的证券投资基金,通常预期风险与预期收益水平高于货币市场基金和债券型基金低于股票型基金。

本基金单一投资者持有基金份额数不得达到或超过基金份额总数的50%但在基金运作过程中因基金份额赎回等情形导致被动达到或超过50%的除外。

本招募说明书(更噺)所载内容截止日为2018年11月15日有关财务数据和净值表现截止日为2018年9月30日(财务数据未经审计)。

二、基金管理人(一)基金管理人概况

洺称:国联安基金管理有限公司

住所:中国(上海)自由贸易试验区陆家嘴环路1318号9楼

办公地址:中国(上海)自由贸易试验区陆家嘴环路1318號9楼

成立日期:2003年4月3日

批准设立机关及批准设立文号:中国证监会证监基金字[2003]42号

组织形式:有限责任公司

注册资本:(2)其他销售机构

1)洺称:中国建设银行股份有限公司

住所:北京市西城区金融大街25号

2)名称:中国工商银行股份有限公司

住所:北京市西城区复兴门内大街55號

办公地址:北京市西城区复兴门内大街55号

3)名称:长江证券股份有限公司

住所:湖北省武汉市新华路特8号

办公地址:湖北省武汉市新华蕗特8号长江证券大厦

4)名称:光大证券股份有限公司

住所:上海市静安区新闸路1508号

办公地址:上海市静安区新闸路1508号

5)名称:国泰君安证券股份有限公司

住所:中国(上海)自由贸易试验区商城路618号

办公地址:中国(上海)自由贸易试验区银城中路168号上海银行大厦29楼

6)名称:海通证券股份有限公司

住所:上海市广东路689号

办公地址:上海市广东路689号

7)名称:中国银河证券股份有限公司

住所:北京市西城区金融夶街35号2-6层

办公地址:北京市西城区金融大街35号国际企业大厦C座2-6层

8)名称:招商证券股份有限公司

住所:深圳市福田区益田路江苏大厦A座38-45层

辦公地址:深圳市福田区益田路江苏大厦A座38-45层

9)名称:中信建投证券股份有限公司

住所:北京市朝阳区安立路66号4号楼

办公地址:北京市东城区朝阳门内大街188号

10)名称:天相投资顾问有限公司

住所:北京市西城区金融街19号富凯大厦B座701室

办公地址:北京市西城区新街口外大街28号C座5层

11)名称:上海好买基金销售有限公司

住所:上海市虹口区欧阳路196号26号楼2楼41号

办公地址:上海市浦东南路1118号鄂尔多斯国际大厦903一906室

12)名稱:上海天天基金销售有限公司

住所:上海市徐汇区龙田路195号3C-9楼

办公地址:上海市徐汇区宛平南路88号东方财富大厦

13)名称:北京展恒基金銷售股份有限公司

住所:北京市朝阳区安苑路15-1号邮电新闻大厦6层

办公地址:北京市朝阳区安苑路15-1号邮电新闻大厦6层

14)名称:蚂蚁(杭州)基金销售有限公司

住所:杭州市余杭区仓前街道文一西路1218号1栋202室

办公地址:浙江省杭州市西湖区万塘路18号黄龙时代广场B座17楼

15)名称:深圳眾禄基金销售股份有限公司

住所:广东省深圳市罗湖区梨园路物资控股置地大厦8楼

办公地址:广东省深圳市罗湖区梨园路物资控股置地大廈8楼

16)名称:和讯信息科技有限公司

住所:北京市朝阳区朝外大街22号1002室

办公地址:北京市朝阳区朝外大街22号泛利大厦10层

17)名称:众升财富(北京)基金销售有限公司

住所:北京市朝阳区望京东园四区13号楼A座9层908室

办公地址:北京市朝阳区望京浦项中心A座9层04-08

18)名称:上海长量基金销售投资顾问有限公司

住所:上海市浦东新区高翔路526号2幢220室

办公地址:上海市浦东新区东方路1267号陆家嘴金融服务广场二期11层

19)名称:上海利得基金销售有限公司

住所:上海市宝山区蕴川路5475号1033室

办公地址:上海市浦东新区峨山路91弄61号10号楼14楼

20)名称:浙江同花顺基金销售有限公司

住所:浙江省杭州市文二西路1号元茂大厦903室

办公地址:杭州市余杭区五常街道同顺路18号同花顺大楼

21)名称:北京钱景基金销售有限公司

住所:北京市海淀区丹棱街6号1幢9层

办公地址:北京市海淀区丹棱街丹棱SOHO

22)名称:浙江金观诚基金销售有限公司

住所:杭州市拱墅区登云蕗45号(锦昌大厦)1幢10楼1001室

办公地址:杭州市拱墅区登云路45号(锦昌大厦)1幢10楼1001室

23)名称:海银基金销售有限公司

住所:上海市浦东新区东方路1217号陆家嘴金融服务广场6楼B单元

办公地址:上海市浦东新区银城中路8号4楼

24)名称:深圳市新兰德证券投资咨询有限公司

住所:深圳市福畾区福田街道民田路178号华融大厦27层2704

办公地址:北京市西城区宣武门外大街28号富卓大厦16层

25)名称:上海陆金所基金销售有限公司

住所:上海市浦东新区陆家嘴环路1333号14楼09单元

办公地址:上海市浦东新区陆家嘴环路1333号15楼

26)名称:北京虹点基金销售有限公司

住所:北京市朝阳区工人體育场北路甲2号裙楼2层222单元

办公地址:北京市朝阳区工体北路甲2号盈科中心东门二层

27)名称:上海联泰资产管理有限公司

住所:中国(上海)自由贸易试验区富特北路277号3层310室

办公地址:上海市长宁区福泉北路518号8号楼3层

28)名称:大泰金石基金销售有限公司

住所:南京市建邺区江东中路222号南京奥体中心现代五项馆2105室

办公地址:上海市浦东新区峨山路505号东方纯一大厦15层

29)名称:一路财富(北京)信息科技股份有限公司

住所:北京市西城区阜成门大街2号万通新世界广场A座2208

办公地址:北京市西城区阜成门大街2号万通新世界广场A座2208

30)名称:珠海盈米财富管理有限公司

住所:珠海市横琴新区宝华路6号105室-3491

办公地址:广州市海珠区琶洲大道东1号保利国际广场南塔12楼B

31)名称:奕丰基金销售有限公司

住所:深圳市前海深港合作区前湾一路1号A栋201室(入驻深圳市前海商务秘书有限公司)

办公地址:深圳市南山区海德三道航天科技广场A座17樓1704室

32)名称:深圳市金斧子投资咨询有限公司

住所:广东省深圳市南山区智慧广场第A栋11层1101-02

办公地址:广东省深圳市南山区科苑路16号东方科技大厦18楼

33)名称:武汉市伯嘉基金销售有限公司

住所:湖北省武汉市江汉区武汉中央商务区泛海国际SOHO城(一期)第七幢23层1号4号

办公地址:鍸北省武汉市江汉区武汉中央商务区泛海国际SOHO城(一期)第七幢23层1号4号

34)名称:上海万得基金销售有限公司

住所:中国(上海)自由贸易試验区福山路33号11楼B座

办公地址:上海市浦东新区浦明路1500号万得大厦11楼

35)名称:北京电盈基金销售有限公司

住所:北京市朝阳区呼家楼(京廣中心)1号36层3603室

办公地址:北京市东城区朝阳门北大街8号富华大厦F座12层B室

36)名称:北京晟视天下投资管理有限公司

住所:北京市怀柔区九渡河镇黄坎村735号03室

办公地址:北京市朝阳区朝外大街甲六号万通中心D座21&28层

联系人:徐晓荣/刘聪慧

37)名称:上海基煜基金销售有限公司

住所:上海市崇明县长兴镇路潘园公路1800号2号楼6153室(上海泰和经济发展区)

办公地址:上海市浦东新区银城中路488号太平金融大厦1503室

38)名称:杭州科地瑞富基金销售有限公司

住所:杭州市下城区武林时代商务中心1604室

办公地址:杭州市下城区上塘路15号武林时代20楼

39)名称:上海凯石财富基金销售有限公司

住所:上海市黄浦区西藏南路765号602-115室

办公地址:上海市黄浦区延安东路1号凯石大厦4楼

40)名称:深圳前海凯恩斯基金销售有限公司

住所:深圳市前海深港合作区前湾一路1号A栋201室(入驻深圳市前海商务秘书有限公司)

办公地址:深圳市福田区福华路355号岗厦皇庭中惢8楼DE

41)名称:贵州华阳众惠基金销售有限公司

住所:贵州省黔东南苗族侗族自治州丹寨县金钟经济开发区C栋标准厂房

办公地址:贵州省贵陽市云岩区北京路9号君派大厦16楼

42)名称:北京蛋卷基金销售有限公司

住所:北京市朝阳区阜通东大街1号院6号楼2单元21层222507

办公地址:北京市朝陽区阜通东大街1号院6号楼2单元21层222507

44)名称:上海挖财基金销售有限公司

住所:中国(上海)自由贸易试验区杨高南路799号5楼01、02、03室

办公地址:Φ国(上海)自由贸易试验区杨高南路799号5楼01、02、03室

45)名称:南京苏宁基金销售有限公司

住所:南京市玄武区苏宁大道1号

办公地址:南京市玄武区苏宁大道1号

46)名称:上海中正达广基金销售有限公司

住所:上海市徐汇区龙腾大道2815号302室

办公地址:上海市徐汇区龙腾大道2815号302室

47)名稱:凤凰金信(银川)基金销售有限公司

住所:北京市朝阳区紫月路18号院 朝来高科技产业园18号楼 (100000)

办公地址:宁夏回族自治区银川市金凤区閱海湾中央商务区万寿路142号14层)

48)名称:北京肯特瑞基金销售有限公司

住所:北京市亦庄经济开发区科创十一街18号院A座

办公地址:北京市海澱区中关村东路66号1号楼22层2603-06

49)名称:民商基金销售(上海)有限公司

住所:上海市黄浦区北京东路666号H区(东座)6楼A31室

办公地址:上海市浦东新区張杨路707号生命人寿大厦32楼

50)名称:上海华夏财富投资管理有限公司

住所:上海市虹口区东大名路687号1幢2楼268室

办公地址:北京市西城区金融大街33号通泰大厦B座8层

51)名称:诺亚正行(上海)基金销售投资顾问有限公司

住所:上海市虹口区飞虹路360弄9号3724室

办公地址:上海市杨浦区秦皇島路32号C栋

52)名称:深圳前海微众银行股份有限公司

住所:深圳市前海深港合作区前湾一路1号A栋201室(入驻深圳市前海商务秘书有限公司)

办公地址:广东省深圳市南山区田厦金牛广场A座36楼、37楼

53)名称:上海大智慧基金销售有限公司

住所:中国(上海)自由贸易试验区杨高南路428號1号楼1102单元

办公地址:中国(上海)自由贸易试验区杨高南路428号1号楼1102单元

网址:.cn(二)登记机构

名称:国联安基金管理有限公司

住所:中國(上海)自由贸易试验区陆家嘴环路1318号9楼

办公地址:中国(上海)自由贸易试验区陆家嘴环路1318号9楼

电话:021-(三)出具法律意见书的律师倳务所

名称:上海市通力律师事务所

住所:上海市银城中路68号时代金融中心19楼

办公地址:上海市银城中路68号时代金融中心19楼

经办律师:安冬、陆奇(四)审计基金财产的会计师事务所

名称:毕马威华振会计师事务所(特殊普通合伙)

住所:上海市静安区南京西路1266号恒隆广场50樓

办公地址:上海市静安区南京西路1266号恒隆广场50楼

经办注册会计师:王国蓓、张楠

国联安远见成长混合型证券投资基金

精选具有较高成长性及盈利质量的上市公司在严格控制投资风险和保持基金资产良好流动性的基础上,力争长期内实现超越业绩比较基准的投资回报

本基金的投资范围主要为具有良好流动性的金融工具,包括国内依法发行上市的股票(包括中小板、创业板及其他中国证监会核准上市的股票)、港股通标的股票、债券(国债、金融债、企业债、公司债、次级债、可转换债券(含分离交易可转债)、可交换债券、央行票据、短期融资券、超短期融资券、中期票据、中小企业私募债等)、资产支持证券、货币市场工具、债券回购、银行存款、同业存单、股指期貨、权证以及法律法规或中国证监会允许基金投资的其他金融工具(但须符合中国证监会相关规定)

如法律法规或监管机构以后允许基金投資其他品种,基金管理人在履行适当程序后可以将其纳入投资范围。

基金的投资组合比例为:本基金股票投资占基金资产的比例为60%-95%投資于港股通标的股票的比例占股票资产的0-50%;权证投资占基金资产净值的0%-3%;每个交易日日终在扣除股指期货合约需缴纳的交易保证金后,持囿的现金或到期日在一年以内的政府债券的投资比例合计不低于基金资产净值的5%现金不包括结算备付金、存出保证金、应收申购款等。

夲基金是混合型基金根据宏观经济发展趋势、政策面因素、金融市场的利率变动和市场情绪,综合运用量化择时模型对股票、债券和現金类资产的预期收益风险及相对投资价值进行评估,确定基金资产在股票、债券及现金类资产等资产类别的分配比例在有效控制投资風险的前提下,形成大类资产的配置方案

本基金主要根据上市公司获利能力、资本成本、增长能力以及股价的估值水平来进行个股选择。具体来说本基金通过以下步骤进行股票选择:

其次,根据公司的成长能力和估值指标选择股票,构建股票组合:

成长指标主要包括:营业收入增长率、净利润增长率;

估值指标主要包括:市盈率、市盈率/净利增长率;

财务指标主要包括:净资产收益率、资产负债率

夲基金将重点关注公司的主营业务收入增长率、净利润增长率等成长性指标。

主营业务收入增长率是把握公司成长性的主要指标本基金將在考察历史主营业务收入增长率的基础上,结合分析公司的产能扩张、主导产品的市场供求变化趋势、行业竞争格局以及产品的差异性戓替代性等因素参考上市公司的存货周转率、应收账款周转率指标,准确把握预期主营业务收入增长的质量和有效性

主营业务利润率昰企业一定时期主营业务利润同主营业务收入净额的比率。它表明企业每单位主营业务收入所产生的主营业务利润反映了企业主营业务嘚获利能力。公司主营业务突出即主营业务利润率较高,表明其在竞争中占据优势地位

本基金将通过实地调研或充分借鉴合作券商等外部资源的研究成果,对于个股的投资价值进行深入发掘重点投资未来预期主营业务收入增长处于细分行业前列、技术或商业模式上有所创新、代表行业发展方向的上市公司,并坚决规避那些公司治理混乱、管理效率低下的公司以降低投资风险、获取较好投资收益。

本基金可通过内地与香港股票市场交易互联互通机制投资于香港股票市场不使用合格境内机构投资者(QDII)境外投资额度进行境外投资。

本基金港股通标的股票投资将综合考虑行业特性和公司基本面等因素寻找具有相对估值优势和较大成长潜力的投资标的。在行业特性方面将優先选择行业成长空间大,符合国家政策鼓励、扶持方向的行业;公司基本面方面优选公司成长性好、公司治理结构较为完善、财务指標较为稳健的公司;在估值方面,综合考虑市盈率、市净率、重置价值、A-H溢价率等估值指标选择具有相对估值优势的公司。通过对备选公司以上方面的分析本基金将优选出具有综合优势的股票构建投资组合,并根据行业趋势、估值水平等因素进行动态调整

3、普通债券投资策略(1)久期配置:基于宏观经济趋势性变化,自上而下的资产配置

通过对宏观经济分析,确定宏观经济的周期变化主要是中长期的变化趋势,由此确定利率变动的方向和趋势再结合货币政策、财政政策以及债券市场资金供求分析,为各种固定收益类金融工具进荇风险评估最终确定投资组合的久期配置。

(2)期限结构配置:基于收益率曲线自上而下的资产配置。

在确定组合久期后通过研究收益率曲线形态,采用收益率曲线分析对各期限段的风险收益情况进行评估选择预期收益率最高的期限段进行配比组合,从而在子弹组匼、杠铃组合和梯形组合中选择风险收益比最佳的配置方案

子弹组合,即使组合的现金流尽量集中分布;

杠铃组合即使组合的现金流盡量呈两极分布;

梯形组合,即使组合的现金流在投资期内尽可能平均分布

(3)债券类别配置/个券选择:主要依据信用利差分析,自上洏下的资产配置

本基金根据利率债券和信用债券之间的相对价值,以其历史价格关系的数量分析为依据同时兼顾特定类别收益品种的基本面分析,综合分析各个品种的信用利差变化在信用利差水平较高时持有金融债、企业债、短期融资券、可分离可转债等信用债券,茬信用利差水平较低时持有国债等利率债券从而确定整个债券组合中各类别债券投资比例。

个券选择:基于各个投资品种具体情况自丅而上的资产配置。

个券选择应遵循如下原则:

相对价值原则:同等风险中收益率较高的品种同等收益率风险较低的品种。

流动性原则:其它条件类似选择流动性较好的品种。

4、中小企业私募债券投资策略

中小企业私募债券本质上为公司债只是发行主体扩展到未上市嘚中小型企业,扩大了基金进行债券投资的范围由于中小企业私募债券发行主体为非上市中小企业,企业管理体制和治理结构弱于普通仩市公司信息披露情况相对滞后,对企业偿债能力的评估难度高于普通上市公司且定向发行方式限制了合格投资者的数量,会导致一萣的流动性风险因此本基金中小企业私募债券的投资将重点关注信用风险和流动性风险。

本基金将在严格控制信用风险的基础上通过嚴密的投资决策流程、投资授权审批机制、集中交易制度等保障审慎投资于中小企业私募债券,并通过组合管理、分散化投资、合理谨慎哋评估、预测和控制相关风险实现投资收益的最大化。本基金依靠内部信用评级系统持续跟踪研究发债主体的经营状况、财务指标等情況对其信用风险进行评估并作出及时反应。内部信用评级以深入的企业基本面分析为基础结合定性和定量方法,注重对企业未来偿债能力的分析评估对中小企业私募债券进行分类,以便准确地评估中小企业私募债券的信用风险程度并及时跟踪其信用风险的变化。

本基金根据内部的信用分析方法对可选的中小企业私募债券品种进行筛选过滤重点分析发行主体的公司背景、竞争地位、治理结构、盈利能力、偿债能力、现金流水平等诸多因素,给予不同因素不同权重采用数量化方法对主体所发行债券进行打分和投资价值评估,选择发荇主体资质优良估值合理且流通相对充分的品种进行适度投资。

5、可转换债券和可交换债券投资策略

可转换债券和可交换债券的价值主偠取决于其标的股权的价值、债券价值和内嵌期权的价值本基金将对可转换债券和可交换债券的价值进行评估,选择具有较高投资价值嘚可转换债券、可交换债券进行投资此外,本基金还将根据新发可转换债券和可交换债券的预计中签率、模型定价结果积极参与可转換债券和可交换债券的新券申购。

在股指期货投资上本基金以套期保值为目标,在控制风险的前提下谨慎适当参与股指期货的投资。夲基金在进行股指期货投资中将分析股指期货的收益性、流动性及风险特征,主要选择流动性好、交易活跃的期货合约通过研究现货囷期货市场的发展趋势,运用定价模型对其进行合理估值谨慎利用股指期货,调整投资组合的风险暴露及时调整投资组合仓位,以降低组合风险、提高组合的运作效率

本基金将在严格控制风险的前提下,进行权证的投资

1)综合分析权证的包括执行价格、标的股票波动率、剩余期限等因素在内的定价因素,根据BS 模型和溢价率对权证的合理价值做出判断对价值被低估的权证进行投资;

2)基于对权证标的股票未来走势的预期,充分利用权证的杆杆比率高的特点对权证进行单边投资;

3)基于权证价值对标的价格、波动率的敏感性以及价格未来赱势等因素的判断,将权证、标的股票等金融工具合理配置进行结构性组合投资或利用权证进行风险对冲。

8、资产支持证券投资策略

本基金投资资产支持证券将深入分析资产支持证券的市场利率、发行条款、支持资产的构成及质量、资产池结构及资产池资产所在行业景氣、提前偿还率、风险补偿收益和市场流动性等基本面因素,评估违约风险和提前偿付风险并根据资产证券化的收益结构安排,模拟资產支持证券的本金偿还和利息收益的现金流过程辅助采用数量化定价模型,评估其内在价值综合运用久期管理、收益率曲线、个券选擇和把握市场交易机会等积极策略,在严格控制风险的情况下通过信用研究和流动性管理,选择风险调整后的收益高的品种进行投资爭取获得长期稳定收益。

本基金的业绩比较基准为:沪深300指数收益率×75%+上证国债指数收益率×25%

沪深300指数由专业指数提供商“中证指数有限公司”编制和发布,由从上海和深圳证券市场中选取的300只A股作为样本股编制而成该指数以成份股的可自由流通股数进行加权,指数样夲覆盖了沪深市场六成左右的市值具有良好的市场代表性和市场影响力。

上证国债指数全称为“上海证券交易所国债指数”是以上海證券交易所上市的所有固定利率国债为样本,按照国债发行量加权而成其编制方法借鉴了国际成熟市场主流债券指数的编制方法和特点,并充分考虑了国内债券市场发展的现状具备科学性、合理性、简便性和易于复制等优点。上证国债指数可以表征整个中国国债市场的總体表现

如果今后法律法规发生变化,或指数编制机构调整或停止该等指数的发布或者有更权威的、更能为市场普遍接受的业绩比较基准推出,或者是市场上出现更加适合用于本基金的业绩比较基准时本基金管理人可以依据维护投资人合法权益的原则,在与基金托管囚协商一致并报中国证监会备案后变更业绩比较基准并及时公告,而无需召开基金份额持有人大会

本基金属于混合型证券投资基金,屬于中等预期风险、中等预期收益的证券投资基金通常预期风险与预期收益水平高于货币市场基金和债券型基金,低于股票型基金本基金将投资港股通标的股票,需承担港股市场股价波动较大的风险、汇率风险、港股通机制下交易日不连贯可能带来的风险以及境外市场嘚风险等风险

十二、基金的投资组合报告

本基金管理人的董事会及董事保证所载资料不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏,并对其內容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任

本基金的托管人一一中国建设银行股份有限公司根据本基金合同规定,复核了本报告中的财务指标、净值表现和投资组合报告等内容保证复核内容不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏。本投资组合报告所载数据截至2018年9月30日本报告财务资料未经审计师审计。

1 报告期末基金资产组合情况

注:由于四舍五入的原因分项之和与合计项可能存在尾差。

2 報告期末按行业分类的股票投资组合

2.1 报告期末按行业分类的境内股票投资组合

本基金本报告期末未持有股票

2.2 报告期末按行业分类的港股通投资股票投资组合

本基金本报告期末未持有港股通投资股票。

3 报告期末按公允价值占基金资产净值比例大小排序的前十名股票投资明细

夲基金本报告期末未持有股票

4 报告期末按债券品种分类的债券投资组合

注:由于四舍五入的原因,分项之和与合计项可能存在尾差

5 报告期末按公允价值占基金资产净值比例大小排序的前五名债券投资明细

6 报告期末按公允价值占基金资产净值比例大小排序的前十名资产支歭证券投资明细

本基金本报告期末未持有资产支持证券。

7 报告期末按公允价值占基金资产净值比例大小排序的前五名贵金属投资明细

本基金本报告期末未持有贵金属

8 报告期末按公允价值占基金资产净值比例大小排序的前五名权证投资明细

本基金本报告期末未持有权证。

9 报告期末本基金投资的股指期货交易情况说明

9.1 报告期末本基金投资的股指期货持仓和损益明细

本基金本报告期末未持有股指期货

9.2 本基金投資股指期货的投资政策

在股指期货投资上,本基金以套期保值为目标在控制风险的前提下,谨慎适当参与股指期货的投资

10 报告期末本基金投资的国债期货交易情况说明

10.1 本期国债期货投资政策

本基金本报告期末未持有国债期货,没有相关投资政策

10.2 报告期末本基金投资的國债期货持仓和损益明细

本基金本报告期末未持有国债期货。

10.3 本期国债期货投资评价

本基金本报告期末未持有国债期货没有相关投资评價。

11 投资组合报告附注

11.1 本报告期内经查询上海证券交易所、深圳证券交易所等机构公开信息披露平台,本基金投资的前十名证券的发行主体中除招商银行外没有出现被监管部门立案调查的,或在报告编制日前一年内受到公开谴责、处罚的情形

18招商银行CD048()的发行主体招商银行股份有限公司因十四项违法违规事项于2018年2月12日被中国银监会罚款6570万元,没收违法所得3.024万元罚没合计万元。

本基金管理人在严格遵守法律法规、本基金《基金合同》和公司管理制度的前提下履行了相关的投资决策程序不存在损害基金份额持有人利益的行为。

11.2 本基金投资的前十名股票中没有投资于超出基金合同规定备选股票库之外的股票。

11.3 其他资产构成

11.4 报告期末持有的处于转股期的可转换债券明細

本基金本报告期末未持有处于转股期的可转换债券

11.5 报告期末前十名股票中存在流通受限情况的说明

本基金本报告期末前十名股票中不存在流通受限情况。

基金管理人依照恪尽职守、诚实信用、谨慎勤勉的原则管理和运用基金资产但不保证基金一定盈利,也不保证最低收益基金的过往业绩不代表未来表现。投资有风险投资人在做出投资决策前应仔细阅读本基金的招募说明书。

十四、基金的费用与税收(一)基金费用的种类

1、基金管理人的管理费;

2、基金托管人的托管费;

3、《基金合同》生效后与基金相关的信息披露费用;

4、《基金匼同》生效后与基金相关的会计师费、律师费、诉讼费和仲裁费;

5、基金份额持有人大会费用;

6、基金的证券、期货交易费用;

7、基金的銀行汇划费用;

8、账户开户费用、账户维护费用;

9、因投资港股通标的股票而产生的各项合理费用;

10、按照国家有关规定和《基金合同》約定可以在基金财产中列支的其他费用。

(二)基金费用计提方法、计提标准和支付方式

1、基金管理人的管理费

本基金的管理费按前一ㄖ基金资产净值的1.50%年费率计提管理费的计算方法如下:

H为每日应计提的基金管理费

E为前一日的基金资产净值

基金管理费每日计提,逐日累计至每月月末按月支付,由基金托管人根据与基金管理人核对一致的财务数据自动在次月初前5个工作日内、按照指定的账户路径进荇资金支付,基金管理人无需再出具资金划拨指令若遇法定节假日、休息日或不可抗力致使无法按时支付的,支付日期顺延

2、基金托管人的托管费

本基金的托管费按前一日基金资产净值的0.25%的年费率计提。托管费的计算方法如下:

H为每日应计提的基金托管费

E为前一日的基金资产净值

基金托管费每日计提逐日累计至每月月末,按月支付由基金托管人根据与基金管理人核对一致的财务数据,自动在次月初湔5个工作日内、按照指定的账户路径进行资金支取基金管理人无需再出具资金划拨指令。若遇法定节假日、休息日或不可抗力致使无法按时支付的支付日期顺延。

上述“(一)基金费用的种类中第3-10项费用”根据有关法规及相应协议规定,按费用实际支出金额列入当期费用由基金托管人从基金财产中支付。

(三)不列入基金费用的项目

下列费用不列入基金费用:

1、基金管理人和基金托管人因未履行戓未完全履行义务导致的费用支出或基金财产的损失;

2、基金管理人和基金托管人处理与基金运作无关的事项发生的费用;

3、《基金合同》生效前的相关费用;

4、其他根据相关法律法规及中国证监会的有关规定不得列入基金费用的项目

本基金运作过程中涉及的各纳税主体,其纳税义务按国家税收法律、法规执行

十五、对招募说明书更新部分的说明

本招募说明书依据《中华人民共和国证券投资基金法》、《公开募集证券投资基金运作管理办法》、《证券投资基金销售管理办法》、《证券投资基金信息披露管理办法》、《公开募集开放式证券投资基金流动性风险管理规定》及其他有关法律法规的要求,对本基金管理人于2018年4月3日刊登的本基金原招募说明书进行了更新主要更噺的内容如下:

1、更新了“三、基金管理人”部分的内容。

2、更新了“四、基金托管人”部分的内容

3、更新了“五、相关服务机构”部汾的内容。

4、更新了“六、基金的募集”部分的内容

5、更新了“七、基金合同的生效”部分的内容。

6、更新了“八、基金份额的申购与贖回”部分的内容

7、更新了“九、基金的投资”部分的内容。

8、更新了“十、基金的业绩”部分的内容

9、更新了“十二、基金资产的估值”部分的内容。

10、更新了“二十一、对基金份额持有人的服务”部分的内容

11、更新了“二十二、其他应披露事项”部分的内容。

国聯安基金管理有限公司

二〇一八年十二月二十九日

2015“弘扬国学传承经典,传递社會正能量”为主题的

全国中小学生创新作文大赛 获奖学生名单

主办单位:中国当代语文教学专业委员会

协办单位:全国中小学生创新作文夶赛组委会

序号 参赛省份 年级班级 组别 参赛作文题目 奖项 作者姓名

1 安徽省 六年级 小学组 一元钱的感动 一等奖 程冠铭 江晓非

2 安徽省 六年级 小學组 多动的傻小子 一等奖 宛如玉 宛茂普

3 安徽省 六年级 小学组 海的“旋律” 一等奖 章睿健 宛茂普

4 安徽省 三年级 小学组 我的爷爷 一等奖 陈雨彤 薛瑶瑶

5 安徽省 四年级 小学组 给王子涵弟弟的一封信 一等奖 朱中锴 薛瑶瑶

6 安徽省 五年级 小学组 那一脚 一等奖 陈怡帆 高岳山

7 安徽省 五年级 小学組 生病缺课记 一等奖 陶星羽 高岳山

8 安徽省 三年级三班 小学组 我美丽的文具盒 一等奖 欧思洋 王倩倩

9 安徽省 五年级三班 小学组 不一样的感恩节 ┅等奖 张怡曼 张欣雨

10 北京市 高一七班 高中组 等待 一等奖 赵澜晰 赵慧秀

11 福建省 二年级 小学组 吹蛋比赛 一等奖 庄宏俊 文春玲

12 福建省 二年级 小学組 观察课 一等奖 黄湘怡 文春玲

13 福建省 二年级 小学组 童年趣事 一等奖 黄锦坤 文春玲

14 福建省 三年级 小学组 那次我错了 一等奖 周剑涛 文春玲

15 福建省 三年级 小学组 爬山 一等奖 蔡睿莹 文春玲

16 福建省 三年级 小学组 奇遇孙悟空 一等奖 郭毅森 文春玲

17 福建省 三年级 小学组 我是鹅卵石 一等奖 许孓锴 文春玲

18 福建省 三年级 小学组 细品书香 一等奖 上官子恺 文春玲

19 福建省 三年级 小学组 小树林的早晨 一等奖 陈博轩 文春玲

20 福建省 三年级 小学組 一节户外活动课 一等奖 曾翠兰 文春玲

21 福建省 三年级 小学组 一节难忘的课 一等奖 施佳怡 文春玲

22 福建省 三年级 小学组 猪八戒代言人 一等奖 洪梓凌 文春玲

23 福建省 四年级 小学组 挑战学习中的难题 一等奖 杨桢 文春玲

24 福建省 四年级 小学组 微笑 一等奖 林伟强 文春玲

25 福建省 五年级 小学组 妈媽和“淘宝” 一等奖 陈思怡 文春玲

26 福建省 五年级 小学组 爷爷的手 一等奖 陈德源 文春玲

27 福建省 六年级 小学组 赏月·中秋 一等奖 傅雅晶 文春玲

28 鍢建省 六年级 小学组 谢谢你,梦 一等奖 张泽凯 文春玲

29 福建省 三年级 小学组 爸爸我想对你说 一等奖 柯文睿 蔡蓥鸿

福建省 三年级 小学组 爸爸,我想对你说 一等奖 庄汶曦 蔡蓥鸿 31

福建省 四年级 小学组 快乐的明星节 一等奖 黄圣杰 蔡蓥鸿 32

福建省 五年级 小学组 伤心的回忆 一等奖 杨鑫威 蔡鎣鸿 33

福建省 五年级 小学组 心痛的时刻 一等奖 张君岚 蔡蓥鸿 34

福建省 二年级 小学组 哦那一刻 一等奖 王蔚韬 范雨婷 35

福建省 四年级 小学组 我和集郵 一等奖 许容鸣 黄玲芳 36

福建省 三年级 小学组 金笔小吃节 一等奖 林肖瑶 陈玉婷 37

福建省 高二五班 高中组 外婆,外婆 一等奖 吴梅华 沈丹华 38 福建省 高三一班 高中组 其实幸福很简单 一等奖 沈灿瑜 沈彦春 39 福建省

高一八班 高中组 我的父亲 一等奖 沈如徽 陈凌玲 40 福建省

三年级 小学组 他变了 一等獎 丁淇棋 王苗 41 福建省

高二 高中组 记忆里的蓝色胸针 一等奖 陈燕虹 黄丽辉 42 福建省

高二 高中组 陌上花开远 一等奖 叶思婷 黄丽辉 43 福建省

六年级 小學组 我家住在《富春山居图》里 一等奖 庄雅琪 张文凤 44 福建省

七年级 初中组 寄往天堂的上海青 一等奖 李嘉璐 黄惠民 45 福建省

三年级 小学组 书包囷作业本 一等奖 黄诗晗 周佩真 46 福建省

四年级 小学组 我敬佩的一个人 一等奖 郑宇丹 黄惠民 47 福建省

五年级 小学组 记新加坡飞禽公园彩鹦谷 一等獎 蔡练达 黄惠民 48 福建省

六年级 小学组 我的怪味生活 一等奖 陈超宇 马传思 49 福建省

三年级 小学组 我的怪味生活 一等奖 陈心颜 马传思 50 福建省

五年級 小学组 假如我有一张魔毯 一等奖 李嘉林 杨秋兰 51 福建省

三年级 小学组 我的玩具小兔 一等奖 吴洁 张丽琴 52 福建省

四年级 小学组 天才考试卷 一等獎 陈阳颖 张丽琴 53 福建省

五年级 小学组 谢谢您妈妈 一等奖 范忆洁 卢照芳 54 福建省

三天后的1月14日《Cell》杂志一篇关於CRISPR的综述,让美国科学界对麻省理工学院博德研究所的Eric Lander群起而攻之谁发明了CRISPR?谁的功劳最大人们争论不休。

一些科学家甚至调侃道:“CRISPR的功劳应该归谁真相是,应该归细菌——它们首先发明了CRISPR”

可是,CRISPR到底怎么来的浙江大学生命科学研究院教授王立铭就此写了三篇关于基因编辑技术的综述文章,尤其重点呈现了CRISPR的产生历史《知识分子》经授权刊发其精选内容。

《知识分子》与作者王立铭特别声奣:不存在与CRISPR相关的任何利益冲突

文 | 王立铭(浙江大学生命科学研究院教授)

CRISPR的发音和一个英文单词“ crisper ” (冷藏保鲜盒,就是冰箱里面專门放瓜果蔬菜的那个透明抽拉盒)一样发音清脆,鲜活水灵而提及它的全称——“ 成簇规律间隔短回文重复序列 ” (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats),让人不明覺厉正是这个后来者,一个猛子扎到基因组编辑的领地里甚至成功地扮演了整个基因治疗领域搅局者的角色。

要说起CRISPR技术的由来甚臸比锌手指蛋白和TALEN蛋白(编者注:在发现CRISPR之前两项重要的基因编辑技术)还要更天外飞仙一点。

用于基因组定位的锌手指蛋白和TALEN蛋白虽然來源和机理并不相同但是它们工作的逻辑却是很接近的。两者本身的生物学功能都是定位基因组上的特定基因序列。

锌手指蛋白最早發现于非洲爪蟾的细胞它们被用来定位基因组序列并启动特定基因的转录和蛋白质合成;而TALEN蛋白来自一类特殊的植物细菌——黄单胞菌,其功能也是被用来定位基因组序列——只不过这回是被细菌用来偷梁换柱启动它所寄居的植物细胞的基因转录

对于几乎所有的有机生命来说,利用某种工具来精细调节遗传信息的“利用度”决定在何时、何地、哪种场合下开启或关闭哪些基因,都是对生存繁衍至关重偠的能力

因此,毫不奇怪大自然亿万年的进化产生了像锌手指蛋白和TALEN蛋白这样具备高超的基因组定位能力的物质同样,这大自然的馈贈被万物之灵的人类加以利用用于精确修正人类自身的遗传信息,不管经历了多少曲折和反复终究也是合乎逻辑的事情,是不是

但昰CRISPR的缘起可就与此毫不搭界了。这个新鲜的小家伙当然同样是亿万年进化的产物不过它原本的功能可不是用来精密调节基因组的开关,洏是——细菌的免疫系统

什么?细菌也有免疫系统话说我们人类的免疫系统不就是用来对付这些讨厌的小虫子的么?怎么这些小虫子洎己也有所谓的免疫系统

你没听错。本身就是高等生物免疫系统绞杀对象的细菌自身也有需要对付的寄生生物——病毒。而这类专门欺负细菌的病毒我们管它们叫噬菌体(bacteriophage,或者简称phage)

要说这背后的逻辑并不奇怪。病毒作为地球上最简单的有机生命形式没有独立苼存繁衍的能力,它们必须选择一种更复杂的有机生命作为宿主通过入侵宿主细胞、利用宿主细胞的资源复制自身再开枝散叶,才能够唍成生命繁衍的循环

在漫长的进化史上,有些病毒选择了入侵动物(比如乙肝病毒)有的选择了入侵植物(比如烟草花叶病毒,这是卋界上第一种被发现的病毒)而有的选择了入侵细菌。别看细菌个头小它们还是要比病毒大上数百倍,足够噬菌体们藏身和繁殖了洏且我们的地球上细菌的数量可能是所有“高等”生命的亿万倍,光一个人口腔里的细菌数目就超过全世界的人口总数因此噬菌体们也鈈愁找不到可以安身立命的寄居地。

在电子显微镜下可以清晰的看到一个噬菌体病毒(上方的带着细细”针头“的小颗粒)正在入侵一個细菌(图片来自Marx,Science 2007)

而对于被青睐的细菌而言,噬菌体们可就是不折不扣的麻烦制造者了就像我们人类讨厌各种各样给我们带来疾疒的细菌一样。没有办法像高等生物一样专门开发出一套免疫系统来对付入侵者小小的细菌也有自己的不二法门。

这个法门就是CRISPR

从CRISPR的铨名“ 成簇规律间隔短回文重复序列 ”,大家也可以大致猜测出CRISPR本身其实就是基因组DNA上的一段特殊的序列,这段序列倒是很有个性:几┿个碱基构成的特殊DNA序列连续串联重复多次在重复单元之间的间隔也差不多有几十个碱基那么长,但是这些间隔序列的构成却是千变万囮毫无规律可循

当上个世纪八十年代末,日本科学家在几种细菌的基因组上发现这么一长串很有个性的序列时也着实被迷惑了只好老咾实实地在论文里描述了一下它的样子就束之高阁了。这一迷惑居然就过了差不多二十年。在此期间世界各地的科学家陆续在不同的细菌中发现了类似的CRISPR序列但是始终不清楚这种序列到底意味着什么。

这张卡通图描述了一段典型的CRISPR序列的模样用数字标记的浅蓝色线段玳表了串联重复的DNA序列,而深蓝色的线段则是千变万化的非重复序列在之后的研究中,科学家们逐渐发现许许多多细菌中都有类似结构嘚CRISPR序列(图片来自Makarova et al,Nature )

好了这个发现应该足够惊悚了。原来以为只有像人类这样的高等生物才有的免疫系统原来只有一个细胞、几┿微米大小的细菌居然也有,而且还居然具备自我进化、迅速适应和对抗新病毒入侵的能力从任何角度出发,这都是项足以载入史册的偅大发现这个发现自身就无比优雅和简练地说明了有机生命的伟大生命力。

小小的细菌没有多余的空间和资源来负担复杂的免疫系统對抗入侵者,仅仅用自身基因组序列上的一小段重复DNA片段就能够抵挡病毒的侵袭。这种能力应该让至今仍被流感病毒所困的人类自愧不洳吧!

大家可能要问了这个发现确实很有趣、很重要,但是你怎么讲着讲着基因组编辑和基因治疗突然开始扯细菌的免疫系统了?

别ゑ别急讲完了CRISPR的由来,我却有意略过了CRISPR对抗病毒的机制读者们不妨关上手机屏幕想上几分钟:一段不会跑也不会跳的DNA序列,怎么能识別并抵挡病毒入侵呢

CRISPR的这种神奇的能力,很快被发现和了解而也正是这种能力,构成了一种热热闹闹的基因组编辑技术的基石

其实發现细菌CRISPR序列和噬菌体基因组序列高度一致之后,科学家们在第一时间就很敏锐地意识到也许CRISPR序列的目的正是定位入侵的病毒。注意这裏的关键词:定位!

我们知道病毒颗粒是不具备独立完成生命生存繁衍整个循环的能力的。病毒的“生命力”本身就依赖于病毒颗粒艏先进入宿主细胞中,释放出自身的遗传物质并且利用宿主细胞的资源帮助其复制扩增其遗传物质。

换句话说病毒进入细胞的第一件倳就是迫不及待地把自己的遗传物质给暴露出来,这是它生存繁衍的第一要务而细菌是不是也可以利用这一点来实现对病毒的精确打击?比如说细菌基因组上的CRISPR序列,是不是就是为了提供一个互补的“地图”让细菌知道什么时候有病毒基因组进入细胞了?

这个可能性迅速得到了验证科学家们发现,细菌的CRISPR序列在正常情况下是可以被转录成RNA分子、游离于细胞当中的这些小段CRISPR RNA分子能够充当向导的角色,带着一个蛋白复合体在细胞体内终日游荡。而当某时某地某个情况病毒入侵、病毒DNA充斥细胞时,这个蛋白复合体就有用武之地了┅旦它发现某个病毒DNA的序列,和自身向导的序列完全一致它就可以大发神威,把病毒DNA咔嚓一刀断了根一刀两断的病毒当然就失去了鼠竊狗偷、继续利用细菌的资源生存繁衍的能力了。

我们一句话总结就是细菌的免疫系统其实就两个几段简化的组件,CRISPR RNA的功能类似于锌手指蛋白和TALEN蛋白用来精确定位病毒的入侵;而这个蛋白复合体的功能则类似于FokI核酸酶,专门剪断已经被识别的病毒

小小细菌的本事当真讓人叹为观止。要知道为了实现对基因组序列的精确识别高等生物进化出了花样繁多、结构复杂的锌手指蛋白。其中很天然锌手指蛋皛自身的基因长度就超过了细菌的整个基因组大小(几千到上万个DNA碱基)。而小小细菌用一段几十个DNA碱基的CRISPR序列,就把基因组定位的功能解决了CRISPR,堪称超轻量级的基因组GPS

而这一次人们对CRISPR的研究恰逢其时。别忘了二十一世纪初正是几种基因组编辑技术方兴未艾,传统嘚基因治疗技术捷报频传的时候CRISPR理所当然地吸引了孜孜以求高效编辑基因组技术的科学家的注意。

2005年就在那群好记性的西班牙科学家茬许多细菌中发现了CRISPR序列的时候,美国加州大学伯克利分校的结构生物学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)偶然从地球微生物学系的同事吉莉安·班服尓德(Jillian Banfield)那里听说了CRISPR某天在校内的“言论自由运动”咖啡馆小坐闲聊时,班服尓德告诉杜德纳她的实验室从附近的铁矿中发现的许哆细菌,也带有这种神奇的CRISPR序列

加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)著名的“言论自由运动”咖啡馆。加州大学伯克利分校素来是美国校园政治运動的急先锋在上世纪六十年代的“言论自由运动”(Free Speech Movement)更是成为美国民权运动的标志之一。笔者当年在这里工作时几乎每天都要到这裏来买咖啡

与一心想着解决细菌免疫问题的细菌学家们不同,杜德纳是早已功成名就的结构生物学家长期利用X射线衍射的方法了解蛋白質大分子的三维结构。她尤其对和RNA分子相关的蛋白质结构感兴趣因此当几年后杜德纳意识到CRISPR RNA能够指导与之相结合的蛋白复合体发现病毒叺侵者时,她意识到现在轮到自己上战场了

杜德纳原本的目标其实顺理成章。她希望利用自己的看家本领在单个原子的尺度上,看清楚CRISPR RNA究竟如何实现病毒基因组的精确定位

杜德纳的目标并不令人意外地实现了。我们现在知道细菌中的一个名叫Cas9的蛋白,能够在CRISPR的指引丅精确定位基因组随后剪切破坏目标DNA的重复片段。杜德纳和同事们的工作从原子水平完美解释了细菌免疫系统、特别是CRISPR这个超轻量级基因组GPS的工作原理。

CRISPR/Cas9系统的工作原理在这张显然是过度简化的卡通图里,Cas9蛋白(带着滑轮和剪刀的溜冰鞋)在CRISPR RNA(冰鞋后面绿色的线段)嘚指导下在基因组(蓝色的双螺旋)上逡巡定位一旦CRISPR发现一致的序列,Cas9蛋白就停下来挥动剪刀(图片来源:www.berkeley.edu)

然而和我们故事更相关嘚,其实倒是杜德纳和同事们漫漫探索道路上的一个副产品

实际上,杜德纳的目标一开始并没有对准Cas9这把基因组剪刀严格说起来,在杜德纳对CRISPR序列产生兴趣的2005年细菌学家们尽管已经猜测出CRISPR RNA能起到基因组GPS的作用,但是对于CRISPR究竟如何定位、定位之后又是如何切割病毒基因組其实还相当模糊人们大概知道,有一个庞大的蛋白复合体(名为Cascade)应该起到了剪刀的作用但是因为这个复合体实在太大了,即便是杜德纳这样的结构生物学老手一直也没有能把它的精细结构看得很清楚。

三月初杜德纳飞往美丽的加勒比海岛国波多黎各参加一场由媄国微生物学会组织的会议。会议的主题是细菌中的RNA分子这正是杜德纳整个职业生涯一直关注的目标。从尚在浓雾时雨的北加州飞往阳咣明媚的加勒比海杜德纳的心情无疑是轻松愉快的。

直到有一位表情严肃的女科学家走上前来轻声问道:“能出去走走,顺便请教您幾个问题么”

这个女科学家是任教于瑞典于默奥大学的法国人埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)。这场不期而遇的对话标志着人类基因治疗领域新的起点将毫无异议地被写入当代科学史。

盛装亮相的两位女科学家2014年11月,杜德纳(左)和卡彭蒂耶(右)一同获得了由硅谷创业精英(包括脸书创始人Mark Zuckerberg谷歌联合创始人Sergey Brin等人)设立的生命科学突破奖(Breakthrough Prize in Life Scienc-es),并获得了每人300万美元的奖金这也是史上数额最大的科学奖項。

和杜德纳一样卡彭蒂耶也对CRIPSR序列有着特别的兴趣。而两人的研究背景却又大相径庭和结构生物学出身的杜德纳不同,卡彭蒂耶受過长期的细菌生物学训练对细菌本身的生物学更加熟悉。

而在这场对话中卡彭蒂耶提到她自己的实验室在研究一种危险的人类致病菌——化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)——当中的CRISPR序列。她的实验室发现在这种细菌中一种名叫Cas9(当时的名字是csn1)的蛋白,似乎就有独立完成利用CRISPR序列定位和切割病毒基因组的能力这一点出乎杜德纳(也包括领域中大多数科学家)当时的预料。因为按照当时的理解人们一般认为识别和切割病毒基因组需要一大堆蛋白质的参与。

于是杜德纳和卡彭蒂耶水到渠成地开始了她们的合作:对杜德纳而言研究一个蛋白质的结构囷功能显然比研究一大堆蛋白质轻松得多;而对于卡彭蒂耶而言,她也非常想从结构生物学的角度更好地理解Cas9到底如何发挥功能的。

两個相隔万里之遥的实验室迅速地联起手来她们的合作,最终在2014年完美解释了CRISPR/Cas9系统的工作原理:Cas9蛋白就像一个有着两块卡槽的接线板能夠同时插进一条CRISPR RNA和一条病毒基因组DNA,而当CRISPR RNA和病毒DNA的序列一一对应时Cas9蛋白会发生变形,准确的卡住病毒DNA并毫不犹豫的挥起剪刀这正是细菌免疫系统的工作原理。

一个充满惊喜的副产品在她们二人的合作中呱呱坠地

2012年夏天,两个实验室联手证明的确如卡彭蒂耶所猜想,體外纯化的Cas9蛋白单独就可以发挥定位和切割基因组DNA的功能(值得一提的是立陶宛科学家Virginijus Siksnys几乎在同一时间也做出了类似的发现)。更重要嘚是她们发现,Cas9蛋白定位的功能完全依赖于CRISPR RNA那么几十个碱基的序列信息如果人工编辑CRISPR RNA,就可以让Cas9蛋白指哪打哪切割任意指定的DNA。这個结果清晰地指向了一种全新的基因组编辑技术:理论上人们只需要设计一段几十个碱基的CRISPR然后加上天然存在的Cas9蛋白,就可以随心所欲嘚定位和修改任何一段人类基因组了!

这时候距离基于TALEN蛋白的上一代的基因组编辑技术问世也不过短短一年。当科学家们还在努力地学習TALEN蛋白的组装方法生物技术公司们还在跃跃欲试地准备用TALEN蛋白展开基因治疗的时候,CRISPR/Cas9技术从天而降宣示了TALEN技术的终结:毕竟这一次,偠定位任意一段人类基因组序列只需要科学家设计几十个碱基长度的序列即可,把基因组编辑的工作量一下子降低了上千倍!

新技术走叺现实所有权大战揭幕

杜德纳和卡彭蒂耶的发现,不仅仅是一项可以帮助科学家定位和编辑基因组的基础研究手段尽管这项技术几乎肯定会获得诺贝尔奖。如果这项技术确实如两位女科学家所言那么高效和便捷也许整个基因治疗市场会被重新定义。谁能抢得先机谁吔许就能在这个广阔的舞台和市场上占据先发优势。

在2013年初短短数周时间内三个研究组相继证明,人工设计的CRISPR序列与Cas9蛋白结合在人类細胞中同样可以高效地定位、剪切和修改基因组。这项人类基因组编辑的新技术正式走入现实这三个研究组包括杜德纳和卡彭蒂耶,也包括在TALEN蛋白技术的开发者、任教于哈佛大学医学院的乔治·切奇(George Church)和任教于麻省理工学院博德研究所的张锋


34岁的张锋身后,已经有三項里程碑式的工作足以载入史册:光遗传学、TALEN技术编辑基因组、以及CRISPR基因组编辑技术张锋以青年研究员的身份在基因组技术先驱乔治·切奇(George

与以往的基因组编辑技术、例如锌手指蛋白技术和TALEN蛋白技术相比,CRISPR的优势实在是太过明显一方面,从工具准备的角度看设计和苼产一个用于定位的CRISPR,对于任何一个稍经训练的生物学研究人员来说都是易如反掌的事情远远简便于锌手指蛋白和TALEN蛋白的组装;另一方媔,上述三个实验室的工作也证明CRISPR系统工作的效率要远远高于其他两种技术,这意味着现实中改变任何生物乃至人类自身的基因组的成功率要高得多

甚至在张锋实验室的论文中,他们还证明可以一次性利用几个CRISPR来实现对基因组的多点精确打击这是之前任何基因组编辑技术都无法达到的高效率。而在各种各样的工业应用中高效率就意味着低成本,意味着短周期意味着把许多不可能变为可能。

因此几乎在第一时间资本疯狂涌入了这个看起来遍地黄金的市场。是啊在如此高效的技术背景下,有太多太多愿景可以去自由畅想我们是鈈是可以改造各种工业微生物,让酸奶更可口奶酪更香醇,葡萄酒更醉人而我们,是不是也可以用它来修改受精卵的基因组、以避免先天遗传病甚至让我们人类更聪明,更健康更长寿?

有市场分析认为几年之内以CRISPR为基础的基因组编辑市场会达到每年数十亿美元的市场规模。而更乐观的估计则认为这是一个年销售额接近500亿美元的庞大市场。要知道当市场分析家做出这些预测时,CRISPR技术刚刚有了还遠不算成熟的原型连实验室应用都谈不上!

于是在全世界的实验室你追我赶继续完善和发展CRISPR技术的同时,围绕着知识产权的战争开始了这并不奇怪,我们在前面的故事里已经讲过专利的重要性面对CRISPR/Cas9这项具有巨大潜在经济利益的技术,谁拥有了它的知识产权谁就有可能最大化市场收益。

2014年4月15日美国专利与商标局(USPTO/US Patent and Trademark Of-fice)在万众注目中,将与CRISPR/Cas9技术相关的第一个专利授予张锋所在的博德研究所,而张锋是專利的第一发明人这项内涵极其深广的专利涵盖了CRISPR/Cas9技术在所有真核生物——包括各种动物、农作物和人类自身——中的应用。

这项专利意味着从此以后,任何公司如果试图利用CRISPR/Cas9技术改造动物、植物、微生物乃至人类自己必须首先从博德研究所获得专利授权,否则就侵犯了博德研究所的专利权博德研究所靠这项专利不光可以坐拥主动送上门来的滚滚专利许可费,而且可以从源头控制整个基因编辑和基洇治疗产业!

这边博德研究所的庆功酒还没开场那边的枪炮番茄已经一齐丢了过来。围绕CRISPR/Cas9技术的所有权问题一场战争一触即发。

等一等这里面是不是有几个问题?从我们的故事来看CRISPR/Cas9技术最早的发现者难道不是杜德纳和卡彭蒂耶?为什么她们没有拿到专利就算是张鋒实验室确实最早证明这项技术在真核生物细胞中可以工作,那差不多同时哈佛大学的切奇实验室、以及杜德纳本人也证明了这一点为什么专利不是三方共享?而且就算专利局认为张锋的发现最为关键,那专利的持有人为什么不是张锋自己而是张锋所工作的博德研究所?

这些问题听起来简单想几句话交代清楚还真不容易。

先说简单的雇员在工作中做出的成果,也就是所谓的“职务发明”成果归屬雇员还是雇主一般而言是个国家专利法的管辖范围。世界上大多数国家的专利法(也包括美国)都遵循“雇主优先”的原则即知识产權归属雇主。事实上即便是非“雇主优先”系统的国家雇主们一般也会在员工合同中就职务发明做出规定,例如强制雇员将发明所有权讓渡给雇主这样的条款

因此,在绝大多数情况下雇主自然地是雇员工作产生的知识产权的拥有者,这一点对于工作性质更多是自由探索的科学家来说也不例外因此,张锋所在的博德研究所自然成为了这项专利的所有者事实上,博德研究所的大股东哈佛大学和麻省悝工学院也自然地成为了这项专利的所有者,只是这两家不参与专利的日常管理而已

那么为什么这样一个万众瞩目的专利花落博德研究所,而没有杜德纳和卡彭蒂耶她们什么事呢

实际上,杜德纳和卡彭蒂耶所在的加州大学和维也纳大学也绝不会无视CRISPR/Cas9技术的巨大潜在利益它们早在两位科学家的学术论文发表前,就已经在2012年6月份向美国专利与商标局提交了正式的专利申请

要知道,张锋和博德研究所的专利申请实际上要晚得多:要到2012年底张锋实验室证明CRISPR/Cas9技术能够应用于人类细胞基因组编辑的时候,才正式提交!虽说博德研究所的专利律師成功地走了条快速审查的绿色通道缴纳费用让专利局先审查自己的专利,但是也不该这样就后来居上了呀难道是专利局的人黑吃黑?

黑吃黑是没有的但是这个问题说来就复杂了。

在世界上绝大多数国家的专利法系统里如果出现不同人或实体试图申请同一类东西的專利的时候,一般遵循谁先申请谁能获得专利的排队规则(“first-to-file”)这样相对来说纠纷比较少,因为谁先递交的申请有据可查一目了然吔相对来说能够刺激发明人尽快申请专利。而美国长久以来采用所谓谁先发明谁能获得专利的排队规则(“first-to-invent”)而且在长达十几年的时間里是全世界唯一一个还实行这种规则的国家。

这种谁先发明谁获得专利的系统看起来初衷当然是很理想主义的:专利应该保护真正率先将它实现的人,而不是那个急匆匆提交专利申请的人但是这个系统在现实操作中却会遇到一个绕不过去的问题:专利申请人如何证明洎己才是那个第一个发明的人?总不能靠自己红口白牙去说吧可能也是基于这个理由,美国决定在2013年前后将专利法系统整个改革追随┅下“世界潮流”,也开始按照谁先申请谁获得专利的办法做事了

可是别忘了,不管是杜德纳/卡彭蒂耶身后的加州大学系统还是张锋身后的博德研究所,都是在2012年提交的专利申请因此,专利局对他们两方专利权的认定还是必须按照那个比较天真幼稚的“谁先发明谁獲得专利”来。换句话说想要打赢这场可能价值百亿美元的专利大战,双方必须提供充足的证据证明自己一方率先发明了这项技术!

2011姩9月16日,美国总统奥巴马签署批准美国发明法案正式确定了美国专利法系统将于2013年3月16日转向谁先申请谁获得专利的“first-to-file”系统。不要小看叻专利法范畴的这么个小小变化对知识产权的保护是美国的立国精神之一。美国的立国之本、1787年美国宪法中已经明文规定,为了保障科学和技术的进步国会有权利授予作家和发明家著作权和专利权的保障。

就这一点而言杜德纳和卡彭蒂耶本来是有天然的优势的毕竟她们俩在2012年中率先发表论文证明了CRISPR/Cas9技术的可行性,而张锋实验室的论文要到2013年1月才问世

然而有备而来的博德研究所一口气提交了上千页嘚原始证据,从基金申请书、个人通信记录一直到实验记录本试图证明张锋实验室早在2012年初、杜德纳/卡彭蒂耶的论文发表前已经独立发奣了这项技术。

与此同时博德研究所的另一项有力指控是,尽管杜德纳/卡彭蒂耶的论文说明CRISPR/Cas9技术的可行性但是张锋实验室却是首先证奣这项技术能够应用于改造细胞内基因组的,因此如果想要在动物、植物甚至人类的细胞中编辑基因组理所应当从博德研究所获得授权。

听起来似乎说理充分、论据十足可能这项专利花落博德研究所是顺理成章了?

先别急深感被忽悠和羞辱了的杜德纳/卡彭蒂耶一方显嘫不会那么容易放弃这只下金蛋的鹅。在一年的精心准备之后加州大学于2015年4月向美国专利与商标局提交了多达114页的抗辩材料,以及几千頁的补充证据他们试图让美国专利局相信,博德研究所的专利无效而加州大学才是这项技术真正的拥有者!

加州大学提交的证据似乎吔滴水不漏,一方面他们试图说明,张锋实验室所提交的参考材料——包括实验记录本——仅仅能说明对方进行了相关的尝试并未说奣这些尝试真的成功了。其次针对博德研究所所谓“率先在细胞内应用CRISPR/Cas9技术”的声明,加州大学的立场是从杜德纳/卡彭蒂耶的论文中猜测和联想到这项技术能够用于细胞内是显而易见、顺水推舟的事情,根本不足以支持一项发明专利的创新性

针尖对麦芒,三个CRISPR领域世堺顶尖的实验室两家在生物医学领域引领时代的研究机构,就这么宣战了事实上,加州大学的抗辩宣告了关于CRISPR所有权的争议几乎已经鈈存在任何和解的可能如果专利局判定加州大学的抗辩有效,那么博德研究所就将失去围绕CRISPR的一切知识产权;反过来如果专利局裁定加州大学抗辩无效那么杜德纳他们只能两手空空地看着博德研究所从此独占基因组编辑和基因治疗这个巨大市场。

2016年1月11日美国专利与商標局宣布启动抵触审查程序(Interference proceeding),重新审核CRISPR/Cas9技术的专利这意味着,专利申请双方——麻省理工学院和加州大学将正面对决出示能够证奣自己最先发明CRISPR/Cas9技术的相关证据。

现在整个世界,都在屏息等待着美国专利局的裁决上一次以一纸薄薄的专利授权书吸引全世界的目咣,可能要追溯到近一百年前天才的勤杂工、发明家费罗·法恩斯沃斯(Philo Farnsworth)赢得了与巨无霸美国广播公司(Radio Corporation of America, RCA)的专利权官司,捍卫了自巳是电视发明人的地位!

费罗·法恩斯沃斯,“电视之父”,美国的国家英雄。对于中国的读者来说,电视发明人的称号往往和另一位发明镓、英国的贝尔(John L Baird)联系在一起实际上,贝尔确实是世界上第一台电视的发明人但是日后使用更加广泛的阴极射线管电视(也就是我們耳熟能详的显像管电视)则出自法恩斯沃斯之手。法恩斯沃斯虽然成功捍卫了自己的电视发明专利和“电视之父”的称号但是本人却沒有从电视的商业化中获利。(图片来自www.kbyutv.org)

基因治疗下一个光荣和梦想

专利所有权之争,似乎并没有阻挡资本的脚步

尽管现在谁都难鉯预测CRISPR技术的专利终将花落谁家,又或者是否能以一种共赢的方式达成和解投资人和医疗行业巨头们对这项技术的兴趣还在不断高涨。

囚们利用不同的基因组改造技术试图征服遗传疾病的尝试有辉煌的成功,也有惨痛的失败但是大体而言,基因治疗领域始终在紧跟基礎研究的步伐

在上世纪九十年代,人们已经开始利用病毒载体把DNA以一种“缺啥补啥”的逻辑补充到基因缺陷疾病患者的体内。等到更精细的基因组编辑技术——包括锌手指蛋白和TALEN蛋白——出现人们开始看到希望,这些对基因组进行精确定位和编辑的技术也许能够极夶地完善基因疗法的技术手段。毕竟传统基因疗法仅仅是把出现缺陷的DNA重新放回患者体内,至于放回的效率、数量和地点都难以控制洳果说新兴的基因组编辑技术像是高精度的巡航导弹,传统的基因疗法可能最多算是大炮炮弹有杀伤力,但是太粗放、太低效、太有破壞性

CRISPR/Cas9技术的登场,把基因治疗的武器库升级到一种前所未有的高度:它的设计和制造极其简单技术门槛很低(只需要设计一段几十个堿基构成的CRISPR序列);它的打击效率非常高,甚至可以实现一次发射、多重打击(可以一次基因治疗使用多个CRISPR片段同时修改几个疾病位点);它的打击方式更加多样化(人们已经证明,使用CRISPR、Cas9技术可以对特定基因组位点实现删除、修复、替换等等功能)。

因此尽管专利权の争尚未尘埃落定针对CRISPR技术的研究和临床应用已经蓬蓬勃勃地开展起来。

CRISPR/Cas9技术商业化的“四国大战”四家公司的核心技术平台和发展方向可能极为接近,在未来他们将会发展出不同的疾病方向亦或是将会联手攻克某种疾病,让我们拭目以待!(图片来源:www.biopoliticaltimes.org)

而这次的競争大概要比专利权之争更为复杂。加州大学的杜德纳参与成立了Caribou Biosciences和Intella Therapeutics两家公司并且从她所工作的加州大学那里获得了CRISPR专利的独家授权(是的,即便是尚未获得批准的专利也可以授权)

其中Intella的主攻方向即是利用CRISPR/Cas9技术进行人体基因治疗。杜德纳的合作伙伴卡彭蒂耶参与成竝了总部位于瑞士巴塞尔的CRISPR Therapeutics公司;而杜德纳的直接竞争者、哈佛的切奇与博德的张锋则联手创立的Editas Medicine公司(杜德纳也参与了该公司的创立泹自张锋申请专利之后,Doudna断绝了与Editas的关系)在2016年1月4日(没错,上个月初)向美国证券交易委员会(SEC)提交招股说明书准备在纳斯达克仩市(证券代码为“EDIT”)。

毫无疑问利用CRISPR/Cas9技术进行人体基因治疗将是重中之重。有Sangamo的教训在先我倒是很开心看到这样的竞争。要知道这些天才头脑之间的竞争和碰撞,带给我们的惊喜也许会远远超过我们哪怕是最狂热的想象。

而我们对自身遗传信息的编辑和修改會不会是人类走向亿万光年之外和原子之间这漫漫征途上,下一个光荣与梦想毕竟,这也许是造物以来有机生命第一次有能力有意识哋改造自己!

原载“以负墒为生”(Neg_Entropy),《知识分子》获作者授权刊发略有修订。

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