什么是UHRF1抑癌基因的作用，有什么作用

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2016-05-06 08:31 标签： uhrf1
复旦大学施扬教授最新Cell子刊文章
近日来自复旦大学、美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心、清华大学、新兴企业星座制药（Constellation&&Pharmaceuticals）公司、哈佛大学医学院的研究人员在新研究中解析了一个甲基化关键蛋白UHRF1的晶体结构及功能机制。这一研究成果在线发表在著名国际期刊《细胞》（Cell）杂志旗下的子刊《分子细胞》（Molecular&&cell）杂志上。&&
领导这一研究的是复旦大学长江学者施扬教授，其早年毕业于上海第一医学院药学系，2004年成为哈佛医学院病理学系教授，2005年受聘长江学者讲座教授，长期从事病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究。并在表观遗传学研究中取得重要成就，率先发现了第一个组蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等国际顶尖杂志上发表。
自从科学家破解了构成人类和动物基因组的碱基密码以来，研究人员将研究焦点开始转向研究基因功能的其他化学修饰层次，即表观遗传学。表观遗传学与基因序列本身一样重要，因为它控制基因是否被开启或关闭，从而决定它们是否制造蛋白质。在过去的几十年里，研究人员已经知道DNA甲基化作用（一种将甲基添加到DNA上的生化反应）是这些标记基因沉默的表观遗传修饰过程中其中一种类型，这种修饰导致靶标基因不能生产蛋白质。此外还有一种修饰叫做组蛋白甲基化作用，该反应则是标记包裹DNA的组蛋白。
UHRF1是一种核蛋白，过去的研究表明UHRF1在确保DNA甲基化的正确复制中起重要重要。SRA结构域是其与DNA结合的关键区域。2008年Nature上的3篇文章介绍了其SRA结构域与半甲基DNA的复合物的结构：UHRF1通过DNA解螺旋酶而识别甲基化位点。近期有研究发现UHRF1还能够通过PHD结构域结合二甲基和三甲基的H3K9多肽，表明UHRF1具有对DNA和组蛋白甲基化的双重识别功能。因此研究此复合物的结构及其功能将大大促进人们了解甲基化的调控过程、癌症背后的表观遗传学机制以及帮助设计出合适的药物。
在这篇文章中，研究人员鉴别了UHRF1与组蛋白H3的结合状态。体外结合实验分析和晶体结构数据表明UHRF1是通过PHD&&finger结构域结合到组蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。当H3R2发生甲基化作用时则可破坏这一复合物的形成。通过微点阵及染色体免疫共沉淀（ChIP）技术，研究人员鉴别出了UHRF1的直接靶基因。在进一步的实验分析中，研究人员证实UHRF1是通过PHD&&finger结构域与H3R2结合从而发挥对靶基因表达的抑制作用的。
新研究结果表明组蛋白精氨酸的甲基化作用与UHRF1的功能之间可能存在着交互影响，UHRF1与H3R2的结合事件对于维持正确的表观遗传学控制具有非常重要的意义。
（生物通：何嫱）(责任编辑：glia)
------分隔线----------------------------
评论列表（网友评论仅供网友表达个人看法，并不表明本站同意其观点或证实其描述）
听到“开个微博或微信公号来讲讲转基因”这样的提议，一些科学家脸色一黯。 在他们看...
利用小分子诱导细胞重编程，使其具备多能干细胞性能，并分化成具备功能的心肌细胞、神...
利用小分子诱导细胞重编程，使其具备多能干细胞性能，并分化成具备功能的心肌细胞、神...
利用小分子诱导细胞重编程，使其具备多能干细胞性能，并分化成具备功能的心肌细胞、神...
根据美国全国风险投资协会(以下简称“NVCA”)和汤森路透（ThomsonReuters）报告，2015...
全球转基因技术发展已有数十年，转基因作物商业化种植也已有20年的时间。虽然前进的道...君，已阅读到文档的结尾了呢~~
UHRF1与肿瘤肿瘤,和,UHRF1..
扫扫二维码，随身浏览文档
手机或平板扫扫即可继续访问
UHRF1与肿瘤
举报该文档为侵权文档。
举报该文档含有违规或不良信息。
反馈该文档无法正常浏览。
举报该文档为重复文档。
推荐理由：
将文档分享至：
分享完整地址
文档地址：
粘贴到BBS或博客
flash地址：
支持嵌入FLASH地址的网站使用
html代码：
&embed src='/DocinViewer-4.swf' width='100%' height='600' type=application/x-shockwave-flash ALLOWFULLSCREEN='true' ALLOWSCRIPTACCESS='always'&&/embed&
450px*300px480px*400px650px*490px
支持嵌入HTML代码的网站使用
您的内容已经提交成功
您所提交的内容需要审核后才能发布，请您等待！
3秒自动关闭窗口中国科学院上海分院
当前的位置
上海有机所在甲基化关键蛋白UHRF1识别组蛋白H3R2的分子机制研究方面取得进展
&&上海有机化学研究所 && 浏览次数&
随着研究的深入，科学家发现DNA序列不是唯一的遗传信息，除了基因组DNA外，还有大量遗传学信息调控着基因的表达，称之为表观遗传信息。表观遗传是指DNA序列不发生变化的情况下，基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。表观遗传信息与基因序列本身一样重要，因为它控制着基因是否被开启或关闭，从而决定他们是否制造蛋白质。在过去的几十年里，研究人员已经知道DNA甲基化作用是这些标记基因沉默的表观遗传修饰过程中的其中一种类型，这种修饰导致靶标基因不能生产蛋白质。此外还有一种修饰叫做组蛋白甲基化作用，该反应是标记包裹DNA的组蛋白。
UHRF1是一种核蛋白，对保持DNA的甲基化状态及表观修饰的遗传起着重要作用。它含有五个已知的功能域，包括N-端的UBL结构域、串联的Tudor结构域、PHD结构域、SRA结构域、以及C-末端的RING结构域。UHRF1的多个功能域赋予它功能上的多样性，能够与多个蛋白相互作用，从而将DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白泛素化、染色质形态等多种表观遗传修饰联系了起来，因此成为几年来分子生物学、结构生物学等领域研究的热点。UHRF1的表达水平在很多肿瘤细胞中显著增加，在散发性乳腺癌组织细胞中，UHRF1的过量表达可以导致抑癌基因BRCA1启动子区域的表观遗传发生改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重组、以及转录抑制复合物的招募，最终导致BRCA1基因的沉默。与经典的PHD结构域的不同，PHDUHRF1的氨基末端含有额外的半胱氨酸，可与Zn离子结合形成锌指。之前有研究表明，PHDUHRF1能够介导UHRF1特异性结合K9-三甲基化的H3 尾部肽段(H3K9me3)，然而最近的研究表明，Tudor结构域介导着UHRF1与K9-三甲基化的H3 尾部肽段的结合特异性。因此研究PHDUHRF1与组蛋白H3的复合物结构及其功能将大大促进人们了解甲基化的调控过程、癌症背后的表观遗传学机制以及帮助设计出合适的药物。
上海有机所生命有机化学国家重点实验室的曹春阳研究员课题组利用NMR手段分别解析了UHRF1的PHD结构域与未修饰H3 N-端尾部肽段(H3K9me0)以及与9-位赖氨酸三甲基化修饰的H3 尾部肽段(H3K9me3)的两种复合物溶液三维结构，发现H3R2而不是H3K9介导了UHRF1的PHD结构域与H3 尾部的作用，同时该识别模式与现有已经报道的H3R2识别相比明显不同，是一种新的识别模式。这一结论又进一步得到了核磁滴定实验、定点突变实验、色氨酸荧光光谱实验等验证。核磁滴定实验表明，当R2进行对称或不对称双甲基化修饰时，PHDUHRF1的1H,15N -HSQC谱图与结合未修饰H3肽段时相比，交叉峰的化学位移变化很大，而当K9或K4甲基化修饰时，PHDUHRF1的1H,15N-HSQC谱图与结合未修饰H3肽段时相比，交叉峰的化学位移基本没有变化。荧光光谱实验表明，H3R2的双甲基化使PHDUHRF1结合H3多肽的能力降低十多倍，而H3K4及H3K9甲基化则基本不影响PHDUHRF1对H3多肽的结合。另外，将H3R2或PHDUHRF1中与R2相互作用的关键残基D347、D350进行突变，发现当R2或D347突变为A（丙氨酸）后，几乎完全破坏了PHDUHRF1与未修饰的H3多肽的结合；D350突变为A之后，PHDUHRF1与未修饰的H3多肽结合能力也有明显下降。结合复合物三维结构及以上生化数据，我们可以确定PHDUHRF1主要通过D347和D350特异性识别未甲基化修饰的H3R2来结合H3 N-端尾部肽段。该项研究结果发表于Cell Research, 2011 21, (9), 。在该项研究结果发表的同时，复旦大学徐彦辉教授、哈佛大学Yang Shi教授联合Sloan Cancer Institute的Patel教授分别在Cell Res和Mol Cell发表类似研究结果，香港大学钱成明教授、法国Lallous教授也分别在PloS One和J Mol Biol发表类似结果。
图1： PHDUHRF1识别未修饰的H3R2结构生物学基础
本项目得到了中国科学院、科技部、国家自然科学基金和上海市的资助。
版权所有 中科院上海分院 技术支持：上海中科网络信息技术有限公司
Copyright 2011 All Rights Reserved, Chinese Academy of Sciences Shanghai Branch扫扫二维码，随身浏览文档
手机或平板扫扫即可继续访问
UHRF1 基因在人卵巢癌细胞株OVCAR-3 中的表达及意义
举报该文档为侵权文档。
举报该文档含有违规或不良信息。
反馈该文档无法正常浏览。
举报该文档为重复文档。
推荐理由：
将文档分享至：
分享完整地址
文档地址：
粘贴到BBS或博客
flash地址：
支持嵌入FLASH地址的网站使用
html代码：
&embed src='/DocinViewer-4.swf' width='100%' height='600' type=application/x-shockwave-flash ALLOWFULLSCREEN='true' ALLOWSCRIPTACCESS='always'&&/embed&
450px*300px480px*400px650px*490px
支持嵌入HTML代码的网站使用
您的内容已经提交成功
您所提交的内容需要审核后才能发布，请您等待！
3秒自动关闭窗口

我要回帖

更多关于 uhrf1 的文章

 

随机推荐