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即送15丁当
FDA检查涉及的完整性案例
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2014年1月至2015年3月，FDA在其官方网站上（）公布有关药品生产违反GMP要求（违反21CFR221和ICH Q7）的警告信40封，其中21封针对制剂和原料药生产企业（11家原料药生产企业，7家制剂生产企业，3家企业同时生产制剂与原料药），19封针对配药中心。具体情况见表1。表1. 2014年1月-2015年3月FDA针对药品生产企业警告信信息序号
违反GMP条款
Cadila Pharmaceuticals Limited*
ICH Q7 15.10、2.12、11.14
China Resources Sanjiu Medical and Pharmaceutical Co., Ltd
21 CFR 211.165 (a)、211.160 (b)、211.166 (a)、211.65(a)
HikmaFarmaceutica, (Portugal) S.A.
21 CFR 211.192、211.100(a)
Hospira Australia Pty Ltd.
21 CFR 211.192、211.100(a)、211.42(c)(10)(iv)、211.192、 211.198、211.180(e)
Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.*
原料药、制剂
ICH Q7 11.1421 CFR 211.192、211.160(b)、211.188
Sharp Global Limited*
ICH Q7 11.14、6.50、11.11、11.3
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd.*
ICH Q7 2.11、6.71、2.15、5.20
Marck Biosciences Ltd.*
21 CFR 211.188(b)、211.182、211.25(a)、211.142、211.56(a)、211.125(a)
TrifarmaS.p.A.*
ICH Q7 6.60、11.14、3.12
ApotexPharmachem India Pvt Ltd.*
ICH Q7 6.60、11.15、6.60、6.14
Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd.
ICH Q7 5.22、13.12、2.16
Sun Pharmaceutical Industries Limited*
原料药制剂
ICH Q7 6.60、7.2421 CFR 211.68(b)、211.180(a)、211.25(a)
SANUM-Kehlbeck GmbH & Co. KG
原料药制剂
ICH Q7 4.4021 CFR 211.42(d)、211.113(b)、211.28(a)、211.25(a)、211.110(a)
SmithKline Beecham (Cork) Ltd.
ICH Q7 2.16、11.15、12.40
Smruthi Organics Limited*
ICH Q7 6.60、2.16
CantonLaboratories Pvt. Ltd.*
ICH Q7 11.20、6.60、5.22、6.50
Usv Limited*
21 CFR211.160(a)、211.68(b)
CBSCHEM LIMITED
ICH Q7 2.15、17.60、10.11、2.13、9.41、11.40
Novacyl (Thailand) Ltd*
ICH Q7 14.2、6.60、11.14
Apotex Research Private Limited*
21 CFR 211.194(a)、211.68(b)、211.113(a)、211.192
Micro Labs Limited*
-10、12-13
21 CFR 211.194(a)、211.68(b)、211.160(a)
注：1、表中的公司名称均来自FDA网站公开信息，无贬损或其他任何负面含义。2、原料药生产企业警告信中没有引用具体的条款，译者根据缺陷内容自行判定其涉及违反ICH-Q7的相应条款，仅供参考。3、*标注的企业FDA警告信中提示存在数据完整性问题。从上表可见，21家收到警告信的企业中有14家存在数据完整性问题，该部分涉及的条款有ICH Q7 6.60、11.15以及21 CFR 211.194(a)、211.68(b)、211.188等。涉及数据完成性缺陷的企业分别来自印度（8家）、中国（2家）、加拿大（2家）、意大利（1家）和泰国（1家），并且主要为原料药生产企业（8家）。以上企业数据完整性缺陷主要有以下几种情形：1）部分记录数据真实性存疑；2）电子数据的安全性不足，例如未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等；3）未记录或及时记录全部的数据和信息；4）缺乏对文件和记录的有效控制等。以下是对该14家企业存在的有关数据完整性缺陷的翻译，仅供参考。1、企业名称：Cadila Pharmaceuticals Limited1）企业没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。企业没有合适的控制措施防止未授权人员处理原始电子数据。例如a. 现场检查发现自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。b.企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计原始检测数据的完整性。检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。c.此次检查之前，你公司对**傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。类似的情况在2012年的现场检查中也出现过。2、企业名称：Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.1）对QC实验室管理控制不充分，无法确保检验结果符合质量标准，并能防止数据的缺失。现场检查发现企业文件管理方面存在包括原始数据缺失在内的严重缺陷。确保企业保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。例如，检查员在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图（日期为日）。与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。检查期间，你们公司声称检验员丢弃这张色谱图是由于其为空白进样。然而检验员未能在系统中找出该所谓的“空白图谱”，因为其已被后面的进样所覆盖。此外，检查记录显示你们公司在杂质检测中对积分参数进行了修改，但没有文件记录或适当的理由。检查员在实验室的一个抽屉里发现你们公司在色谱图上贴了手工书写的便条记录修改内容。另外，你公司未对此开展审计追踪，无法追溯修改日期和修改人员。你们QC实验室系统存在的其它主要缺陷包括：a.尽管经常使用手动积分，但未建立手动积分的书面程序b.未能给每个可以使用实验室系统的检验员设立单独的密码c.实验室使用了不受控的记录表来记录原始分析数据d.在一个抽屉里发现有许多不受控的色谱图、记录表，以及不知来源的便条。你公司在日的回复中，声明你公司将对所有未受控计算机系统创建一个验证程序，创建一份新的操作规程（SOP），重新培训所有化验员操作分析检测。但是，我们在最近检查中发现关于你们HPLC系统不充分缺陷使得我们怀疑你们是否有能力来实施持续的纠正预防措施，是否能如你们之前所承诺的满足官方要求。请提交更为详细的执行计划时间表，以及你们的详细计划如何来实施适当的纠正措施。我们也提倡你们将进展以月报形式提交给官方。请在回复中提交一份完整的化验室计算机系统验证计划。该计划应包括一份审计追踪功能和其它适当的控制来防止数据删除和改写。另外，包括一份仍在有效期内的已销售的原料药的分析数据和批记录的回顾性审核，与对可能支持药品申报和所有DMF的数据的评估一起。该调查应包括一份对所有在你们场所生产的原料药的调查。另外，提交防止这些缺陷再次发生的系统性纠正措施的细节。2)你公司未在CGMP活动发生当时记录这些活动。增加了记录错误数据的可能性。例如，在UV检测时检验员在每个样品识别项下无输入“未知”，而不是样品批号等信息。工作表中的原始数据并不能与样品制备进行适当的链接。在你们的回复中，你们指出检验员记得样品制备的顺序，将样品管按序放置在样品管架上的。我们担心你们依赖于员工的记忆力，而不是实际的支持性文件记录。CGMP的基本原则是在活动进行当时进行记录，以保证复杂活动和关键步骤是根据书面程序进行的。检测过程中样品识别是保证分析完整性的基本要求，这使得我们担心你们化验室检测产生的数据的可信度。3、
企业名称：Sharp Global Limited.1）没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。例如5700气相色谱仪没有设置防止删除或修改原始数据的限制。GC软件缺少审计追踪功能。计算机系统的审计追踪功能对于确保电子数据的完整性和可靠性是十分必须的。企业检验人员在打印出色谱图后就将原始数据删除。2）批生产记录缺乏有效控制。检查发现操作员使用个人电脑打印批生产记录，并且办公室中发现一捆不受控的空白批生产记录。3）缺乏对文件和记录的有效控制，没有保留全部关进的原始数据。检查发现一份用于对生产所用原始物料进行追溯的日志中，企业多次使用改错带、涂改液修改日志中物料批号等关键信息。而企业现行的SOP禁止使用改错带、涂改液修改任何手写记录，但是在员工的培训记录中未见到有相关内容的培训。4、企业名称：Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd.1）未能实施有效的质量管理体系，未能将所有从原料药生产商处收到的质量和法规信息转达给客户。
你们的贸易公司从外部供应商处采购了原料药，未经质量部门审核即重新贴标。原始供应商提供的原始检验报告书中的信息被誊写到以你公司为抬头的新检验报告书上，在新的报告书上没有体现原始生产商和原始分析化验室的信息。另外，包装桶上被加贴了标示为你公司的新标签。该操作已从根本上掩盖了这些原料药的供应链信息。
此外，一批发往美国的加巴喷丁复验期（原生产商的COA中给定为2013年11月）被改成了有效期，而且新COA上的有效期比原复验期推迟了11个月（2014年10月）。
在你们的回复中，你公司声明按中国法律，贸易公司是一个独立的法人实体。但是，FDA认为该实体是在你们控制之下。组织机构图、办公区域、发运的原料药随货信函都表明贸易公司与你公司同属一个集团。即使没有这些紧密的关系，你公司管理层也默许了贸易公司继续在你公司的质量体系以外进行不合规的运作。
2）未能在生产操作发生时及时记录
检查员在查看某设备的使用、
在检查期间，你质量部门一名员工给检查员出示了一份有其签名的批记录，并声称已对该批记录进行了审核。后来该员工承认其伪造了该CGMP记录并且事实上没有进行审核，但他仍在该批记录上作为QA审核员签字并放行了该批产品。5、企业名称：Marck Biosciences Ltd.1）企业的批生产和检验记录中未包括所有药品生产、包装、贮存中的关键步骤。a.检查员发现有生产人员签字的“非正式”目检记录，其数据与由企业质量部门审核的正式企业在回复中声称，很多情况下操作人员加入额外的样品（目检测试样品），在正式记录中扣除了这部分样品的数量。然而，该解释是不能被接受的，因为该项活动不能准确反映正式记录中每一批产品的缺陷品数量，混淆了每批被剔除样品的数量，并且使得每批灭菌产品的数量失实。考虑到企业正式和非正式记录之间的不一致性，无法确保企业已剔除了全部的不符合产品。企业的回复中声称对848份批记录进行随机抽样，只有2.5%的记录中存在正式和非正式记录不一致的情况。然而，检查期间检查员抽查了156份批记录，其中有76份存在正式和非正式记录不一致的情况。企业在回复中没有对企业内审结果与现场检查结果的差异给出合理解释。b.检查员发现该公司使用的草稿纸上有关键生产数据。这些草稿纸上记录的数据并不总是与对应的正式批记录上数据一致，包括**批中原料的投料量。虽然你公司声称这批产品已于日销毁，但是记录显示该批产品于日移出待验隔离区。c. 检查期间，你公司雇员承认公司在批记录中记录实际未进行的活动。企业生产负责人告诉检查员，虽然在批记录中显示其完成了“生产过程中的质量保证检查”，但实际上并没有进行该活动。2）检查发现企业伪造了用于证明CGMP培训有效性的文件。生产负责人承认在6、企业名称：TrifarmaS.p.A1）没有保留所有的原始检验数据，以确保符合质量标准和数据储存管理规定。企业删除了放行到美国市场所有API产品的HPLC原始数据，也没有保留基本的色谱资料，比如进样序列、仪器方法或积分方法等。企业解释说自2013年7月开始研发备份系统，到2014年第三季度会有在线备份系统。但FDA认为仅仅采取一些临时措施，比如在每台电脑上存储备份数据（包括积分方法）是不够的。FDA希望对进样序列、仪器方法、审计追踪均有备份。2）无法防止未经授权对原始电子数据进行篡改的行为。实验室所有员工都具有计算机系统的全部权限，因而实验室所有的人员都可以删除和/或修改数据。实验室有些设备，如HPLC、GC的审计追踪功能未激活，不能记录对数据的修改信息，包括修改内容、时间、修改人。
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7、企业名称：ApotexPharmachem India Pvt Ltd.1）你公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。你公司涉及出口的原料药批次缺少准确的原始实验室数据。检查发现你公司对这些批次的样品进行复测直到获得可接受的结果。此外，QC检验记录上没有包含完整的数据。正式的QC报告中没有包含失败或异常的检测结果，企业也未对这些未上报的结果开展调查。例如：a.查看日**批USP***气相色谱电子记录，发现一个有关残留溶剂超标的OOS未上报。然而，QC检验记录采用的是、15日样品复测的结果。检查报告显示你公司丢弃了与该OOS相关的样品准备原始数据。你公司在回复中声称现场有电子图谱和称量日志，并且检查员在检查中已经查阅了这些数据。然而，检查员在现场没有看到有关结果计算的原始数据和样品准备信息。b．查看日**批**产品的HPLC电子数据，发现存在OOT。企业丢弃有关样品准备的原始数据，并且未上报。一名QC检验员指出这些数据之所以被丢弃是因为在色谱图上发现一些小的未知峰，并且含量检测结果高于预期值。QC检验记录中只报告了-5日在另一台HPLC仪器上进行的样品复测结果。c.查看日**批EP**产品Karl Fischer电子数据，发现存在OOS结果未上报。检验报告所附的结果是当天一小时后另一份样品的复测数据，显示符合质量标准。8、企业名称：Sun Pharmaceutical Industries Limited1）在对API的检查中，检查组发现企业无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。例如：a．你公司检验记录缺失以下必需的基本原始数据和信息：l 检验样品的标识信息，包括名称、来源、批号或其他特征编号、取样日期；l 每次检验的所有完整原始数据，包括实验室仪器的图谱和电子文件；l 使用的检验方法；l 样品准备，标准品、试剂和标准溶液的准备和检测；l 与检验相关的所有计算过程；l 检验结果；l 操作人员签名和检验日期，复核人的签名和日期，显示原始记录的准确性、完整性以及与可接受标准的符合性得到了确认。b．企业经常对样品进行“非正式检测”并丢弃这些检测结果，检验报告中只报告后续检测的结果。例如，在稳定性考察检测中，企业对一批产品进行了六次检测，并马上删除了这些数据。企业QC主管承认检验人员经常对样品进行“试针”。检查员在一台控制了2台HPLC的电脑中发现有5301张图谱被删除，这些被删除的文件大部分都是样品试针的结果。c.企业气相色谱结果也存在试测的情况，并且有些结果已经超出了质量标准，但是企业没有开展OOS调查。2）在对制剂生产线的检查中，检查组发现企业的计算机或相关系统没有得到很好的控制，无法确保只有授权人员才能对生产、检验主记录或其他记录进行修改。检查员在控制GC的电脑中发现原始数据被删除。GC操作软件允许检验员从电脑硬盘中删除数据，且没有审计追踪信息或其他形式的数据追踪。该软件对同一文件夹内原始数据文件采用流水号的方式进行命名，当一个原始文件被删除或移除出文件夹后，其后面的文件就以该删除文件的序号进行命名。即使这些文件不是按操作顺序生成也无法看出来，因此可以对数据进行操纵。检查还发现电脑硬盘中有多个文件夹保存GC原始记录文件。QC主管声称企业没有关于GC原始数据储存管理的SOP。根据企业的电子数据存档SOP IT-001，每位GC检验员需要手动将数据上传到中央服务器，但是该程序没有说明怎样对上传数据的可靠性进行确证，以及怎样对计算机系统进行适当的控制。3）企业没有按照要求将产品的批生产记录、检验记录、发货记录保存至产品有效期后的一年。
检查员发现了大约10包垃圾袋，里面装有撕毁或部分撕毁的有关一些生产活动的GMP原始数据。这些记录包括：a. 天平#FI-002校验记录被撕毁。企业解释说由于采用了错误的重量进行校验，校验人员随后重新进行了校验并丢弃了之前的校验记录。此外，我们还发现另一台天平的原始校验记录也被丢弃了。b. 六份纠正预防措施（CAPA）记录（表格F03-QA-076/01）被撕毁。企业QA主管解释说这些表格是用来延长正在进行CAPA的截止日期。检查组将废弃的记录与正式记录进行比对，发现这些记录中只有三份有相应的正式记录，还有三份废弃记录没有相应的正式记录。c. 五份已经完成的预防性维护表格被撕毁。一名员工声称他误撕了这些原始记录。9、企业名称：Smruthi Organics Limited1) 你公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准(举例略)。2）企业未能向检查员提供其所要求的原料药生产和检验记录。
2013年2月EDQM检查发现企业将API OOS批次与其他批次混合。企业质量保证负责人对我们检查员声称相关的记录都已经销毁了。然而企业书面回复又解释说检查过程中产生了误会，事实上这些记录没有被销毁。企业应该在回复中描述这些混批记录的控制情况，为什么在现场检查时没有提供给检查员，以及这些记录事实上保存在什么地方，并提供这些记录的复印件。此外，企业还应提供所有OOS批次与合格批混批的情况，以及OOS调查结果和这些批次的销售信息。10、企业名称：CantonLaboratories Pvt. Ltd.1）API实验室的检验操作无法确保产品符合质量标准以及检验报告的准确性。
企业没有进行三批API微生物限度检查就在检验报告出具微生物限度结果。企业没有**、**批次**USP微生物限度检验原始数据。质量部门在没有数据支持检验结果符合质量标准的情况下就放行了这几批API产品。检验报告显示微生物限度结果符合要求，但是检查员发现根本没有进行该项检验。几名员工承认企业没有进行微生物限度检查。检查组还发现企业没有进行个别批次的金属杂质检测就在检验报告中出具相关结果。类似的缺陷在2008年进行的检查中就有发现。2）企业没有保留所有实验室检验的完整数据，以确保产品符合质量标准。企业没有采取控制措施以防止原子吸收分光光度计（AAS）原始数据被删除。检查员发现AAS硬盘中只有38个原始数据文件，而检验员却说该仪器至少进行了400多次检验。企业没有将原始数据进行异地备份。因此，我们质疑没有原始数据的AAS检测结果。11、企业名称：Usv Limited1）企业没有在实验室操作的同时进行记录。检查员发现检验员没有在样品称量时记录天平读数。计算用到的样品称样量是在液相做完后生成的。检验员承认样品称样量实际是在检验完成后通过回溯天平打印记录誊抄到记录本上的。2）企业没有对计算机或相关系统进行适当的控制以确保只有授权人员才能对生产、检验主记录或其他记录进行修改（举例略）。12、企业名称：Novacyl (Thailand) Ltd1）企业无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。（举例略）。2）企业没有采取措施方式以防止在未授权的情况下访问或修改数据，以及防止数据被删除（举例略）。13、企业名称：Apotex Research Private Limited
1）企业无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。检查报告记录了企业存在多次进行样品“试测”、忽略检测结果以及仅报告复测结果等行为。例如：a. 批号为**的**片剂正式放行报告中未知杂质在质量标准规定的范围内（不超过**%）。然而色谱数据显示该批产品“试测”结果中未知杂质达到**%，不符合质量标准。b. 批号为**的**片剂25℃/60% 3个月稳定性试验正式检测报告只包括了HPLC有关物质多次测试中最好的结果，且没有任何解释。该批次产品的数据已提交给美国FDA作为申报批次。除上述举例外，在**片剂溶出度试验HPLC检测中，检查员发现44643针进样里有2803针没有进行处理或在正式数据文件中进行报告。检查发现多个产品（美国和非美国市场产品）存在大量“试针”情况，说明公司对该现象习以为常。
企业在对“试针”缺陷的回复中试图解释复测的合理性。企业声称“电子干扰或压力波动导致色谱异常，从而未知杂质峰会间歇性地增大”。之后你们偏差调查得到结论是“未知杂质峰不属于产品，在所有商业批次和申报批次中均未发现”。你们在商业批次和申报批次中未发现该峰并不能解释企业对该检测结果的忽略行为，以及未按要求开展相应的纠正和预防措施。
根据企业回复，实验室主管承认其知道稳定性样品复测一事，并且允许检验员在未开展进一步调查之前进行复测。企业回复还声称“样品进针信息没有进行处理是因为检验员没有在检验记录本上记录样品制备过程，没有对色谱信息进行积分和报告”。该解释没有打消监管部门的顾虑，反而增加了更多的问题。企业在回复中指出已启动了对该事件的调查，有些发生在2年多以前。然而，企业没有提供文件证据来支持复测和相关行为的主张。企业的回复是不充分的，因为未能将调查范围延伸至实验室所使用的其它所有电子系统。作为纠正和预防计划的一部分，说明企业要如何保证所有分析数据的可靠性和完整性。2）
企业未能对计算机或相关系统进行适当的控制以保证只有经过授权的人才能对生产和检验主记录或其它记录进行修改。QC人员在计算机系统上未经监管即创建了未经授权的文件夹。我们对QC实验室HPLC的EMPOWER III工作站里年的数据进行了审核，发现有一个名为“WASH”的文件夹。根据企业的管理，该文件夹是用来保存进样前后空白溶剂进行柱清洗的信息，但企业没有SOP详细说明该程序。一名实验室检验人员声称该文件夹不包含任何标准品或样品进样结果。然而检查员发现该文件中共有3353针结果，有些显示为样品进样结果。检验员承认在“WASH”文件夹中有一个文件名为“19”的单独进样结果，其实际为日**片剂试针进样。检查员发现该色谱图中有一个相对保留时间（RRT）为**的未知杂质，计算其浓度为**%，然而，质量标准中要求单杂不超过**%。你们未报告该OOS结果也未开展调查。
企业承认检验员未能遵守“实验室工作通则”所要求的良好实验室行为规范，并且该检验员做出的进样决定未经授权和批准。企业在回复中声称，在事件发生6个月后对该检验员进行了面谈，认为可能是由于其无意间使用了液相托盘中的一个旧样品瓶用于柱冲洗。我们质疑你们仅基于对6个月前可能发生事件的记忆得出该结论，而没有任何支持性文件或记录。企业在回复中指出没有发现恶意篡改数据的行为，还声明没有故意使用合格的数据来掩盖、替代不合格的数据，没有发现文件删除或操纵的证据。企业的回复和结论都只关注于事件的主观故意性，却没有充分说明该违反CGMP行为的严重性。另外，FDA检查缺陷并没包括对特定文件的删除，不管是故意的或是其它情况。相反，FDA关注的是丢弃不合格结果、试针以及未经任何调查即进行复测的行为。我们还关注你们没有文件记录来支持对样品检测不合格而进行复测的决定，以及允许在没有质量部门监督的情况下进行生产活动。
请提供一份关于所有药品检验用计算机系统的详细描述，作为综合评估和风险评估的一部分。该描述应包括过去5年中（涉及申报的批次则没有时间限制）每个未根据SOP规定创建的文件夹信息，以及这些文件夹中每个文件的描述，包括关于样品（产品）信息、检测日期、批号和原始检测结果等。此外还须提供在这个时间段内关于所有复测信息，未经调查即丢弃初始OOS或OOT结果的情况，以及何时发现该信息被丢弃。另外，对每个批次要提供所进针数、所审核的图谱以及用于检验报告的结果。还要提供一份更新后的有关该行为对已生产和计划生产产品的质量、安全性和有效性产生影响的评估报告，报告应对已批准和正在审评中的药品都进行评估。企业在CAPA计划中应详细描述控制程序的修订情况，以确保只有在调查实施后方可对复测结果进行放行。该计划还应描述了企业将如何防止这种情况再次发生，以及如何衡量纠正措施的有效性。此外，还应描述计算机数据管理和储存相关程序建立情况。3）你们公司未能建立和遵守适当的书面程序，用以防止在非无菌产品中出现致病菌。在日对QC微生物实验室的检查中，检查员发现多个正在培养的产品、中间品、纯化水和培养基促生长试验样品微生物检验培养皿丢失了，例如：a. 批号为**的**片剂微生物样品碟/管在LIMS计算机系统中记录为-20日放入培养箱。根据企业的程序，这些碟要培养**天。然而日，所有的培养箱中均未发现该批次的样品碟/管。b．批号为**的**片剂申报批次样品微生物检验于日进行。企业未能向检查员提供记录培养时长和所用培养基的原始记录。检验员说该批次整个微生物检验已经在上周完成了，但其“忘记”在记录本上记下这些详细信息。FDA检查员注意到其他一些中间品、纯化水和培养基促生长试验样品碟/管失踪的事件，而记录显示这些样品碟仍在培养箱内。企业启动了调查，报告有290个培养皿和39个培养管丢失，涉及45批产品、12批培养基促生产试验和37个阴性对照。企业还发现样品碟实际位置与记录不一致的情况，且指出大部分丢失的碟子被发现放置在灭活区待销毁。企业在回复中提到了该调查情况，并指出“…2名检验员立即就很恐慌（因为（1）知道FDA检查员将要进入微生物实验室，（2）看到周末用过的碟散落在化验室里），并指使实验室技术员立即将培养碟从微生物实验室移走，…极端错误并拙劣地竭力在FDA检查开始前清理微生物实验室室。”企业的回复未对不遵守程序、文件系统不完善以及微生物检验行为不规范等进行综合的风险评估。该回复未对这些违规行为对产品质量造成的影响进行评估，且未对其它产品是否受到影响进行评估。ARPL’s无法预防和发现不好的记录保存行为，这让当局对检查时没有适当的质量体系很担心。为保证用于作出决定的信息是可信的、准确的和可靠，适当的控制是必须的。14、企业名称：Micro Labs Limited1） 你公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。检查员发现企业在做出批放行决定时没有对一些实验室检验记录进行审核和评估，这些记录包括没有开展调查的OOS数据。企业在计算结果时未包含下列数据，并且直到检查员发现被剔除的记录之前都未能发现、调查和判定下列的OOS结果。a．检查期间企业管理层承认2个QC实验室的雇员频繁进行未授权的HPLC“试测”。虽然企业管理层声称2014年2月之后这种行为就停止了，但是检查员发现该行为仍在继续。检查员发现在检测过程中进样序列的名称经常变动，试图隐藏重复进样的痕迹。在批放行时没有对试样数据进行审核（举例略）。b．检查员还发现GC、UV检测时有未上报和未解释的样品数据。这些数据存放在电脑“Trial”文件夹中，并且没有与GC的审计追踪功能相连接。在产品放行时没有对这些数据进行审核（举例略）。企业在回复中声称已经启动了对这些数据的调查和数据完整性审计。我们指出企业没有对API、中间品和验证样本检测开展调查，企业应在回复中描述这些信息。此外，企业的回复没有对所有的“试测”数据（包括样品和标准品）进行全面的审核，以确保发现所有的OOS结果并开展调查。2） 企业未能对计算机或相关系统进行适当的控制以确保只有经过授权的人才能对生产和检验主记录或其它记录进行修改。FDA检查员发现企业缺乏基本的实验室控制以防止电子存储数据被修改。下列例子显示企业缺乏对仪器输出数据完整性的有效控制：a．
十台Shimadzu HPLC仪器进样数据传送到电脑的操作没有设置审计追踪。
b. 企业未采取控制措施以防止数据被替换或重写。*** HPLC日和***、***HPLC日的审计追踪显示样品进样都用相同的小图标进行了标记。企业用单独手动进样的数据替换了原始进样序列的数据，并且没有保存原始进样序列。
c.企业选择性的采用Metrohm 电位滴定仪的数据，且无法防止数据被删除和修改。该仪器的审计追踪功能未被激活。
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