原标题：国内重磅疫苗分析——疫苗行业深度报告（四）
目前我国上市的宫颈癌疫苗有三种，分别为2，4，9价HPV疫苗，商品名为希瑞适和佳达修。2016年在国内强烈呼吁下CFDA批准了国内首个2价疫苗希瑞适，填补了我国10年没有HPV疫苗的空白。此后宫颈癌疫苗引进速度明显加快，2018年4月30日CFDA批准默沙东9价HPV疫苗佳达修上市，距离其在国内申报上市仅用9天时间，是有史以来中国最快获批的药品。
图表1：不同种类HPV疫苗对比
与多数癌症不同，宫颈癌是少数被证明由病毒引起的癌症，99%的宫颈癌病例都是由人乳头状瘤病毒(HPV)引起的，因此，注射能够抵御病毒的疫苗能够有效预防罹患宫颈癌的风险。感染引发宫颈癌的病毒种类有不同的亚型，目前的科研证明，HPV 16和HPV 18两种病毒造成了70%宫颈癌，因此我国引进的第一款宫颈癌疫苗即为针对这两种亚型的希瑞适。
然而，70%的预防率并非令人高枕无忧，默沙东分别在2006年在美国上市的4价苗除了预防16和18两个亚型外，还增加预防6，11两个亚型引起的多种生殖器疣，2014年上市的9价HPV疫苗，更是将宫颈癌预防率提升至90%以上。基于预防能力的重大升级，9价苗自2014年FDA批准上市后迅速对4价，2价疫苗形成市场替代，默沙东成为该领域的绝对霸主，在HPV市场上的市占率超过了93%。这两款HPV疫苗2017年在全球市场为默沙东贡献了23亿美金的销售收入。
图表2：HPV疫苗全球销售额
HPV疫苗国内市场空间
目前高收入国家的HPV疫苗接种率相对较高，部分国家(如美国、英国、澳大利亚等)的接种率已经达到60%-80%。在HPV疫苗销售的100多个国家中，74个国家已经将其纳入了免疫规划。我国目前Cervarix由GSK自行销售，Gardasil4价和9价均由智飞生物独家代理销售，虽然起步较晚，但从上市后的批签发数据来看，接种量呈现高速增长，以至于全国频繁出现断货情况。
图表3：国内HPV疫苗批签发量
国内对于HPV的需求显然尚未被满足。最新的批签发数据显示，2018年国内签发的HPV疫苗累计470万支，对应约160万人份，预计全年可满足400万人份的需求，对应适龄人口的渗透率仅为1%。尽管与发达国家70%的接种率不具有可比性，但我们认为国内存量市场的渗透仍将提升，将导致未来几年内HPV疫苗国内市场的大爆发。此外，考虑到新增适龄人口，以及适应人群向男性覆盖，我们预计HPV在国内的高增速将能够持续保持。
随着科学素养和健康意识的提升，居民为健康买单的意愿显著增强，同时国产品种的上市也将使接种费用逐步降低。但我们认为，终端元的单人份价格仍超出中国绝大多数人群的购买力。国家统计局在2018年2月28日发布的《中华人民共和国2017年国民经济和社会发展统计公报》显示，月均可支配收入在2800元以上的中高收入群体占40%，我们在此基础上对渗透率和价格进行敏感度分析。
图表4：HPV疫苗市场规模的敏感度分析
根据渗透率和价格的敏感度分析，我们预计国内HPV疫苗存量市场总量约为200亿元，考虑市场的逐步释放，我们预计存量市场每年约30-50亿元的潜在空间，同时考虑每年约10亿元的新增市场，我们预计HPV疫苗的国内峰值销售约在50亿元每年。
国产HPV 疫苗在研项目中，2价疫苗已有厦门万泰沧海申报生产，是国内HPV疫苗进展最快的企业；沃森生物旗下子公司上海泽润处于II期临床；4价品种进展最快的为北京所（与成都所联合申报），已进展至III期临床，上海博唯处于I期临床，厦门万泰沧海、上海泽润（沃森生物）9价HPV疫苗国内万泰沧海和上海泽润也已获批进入临床研究阶段。
图表33：HPV疫苗国内研发进展
据中国疾控中心的统计，90%的手足口病发生在5岁以下的儿童中，年之间因EV71 感染致使的病例3300多人。
2015年中国医学科学院医学生物学研究所（昆明所）上市了全球首个EV71灭活疫苗，细胞基质采用人胚肺二倍体细胞，有效保证其在儿童群体中使用的安全性。随后，北京科兴生物和武汉所的EV71灭活疫苗(Vero细胞)也于16年相继获批上市，在手足口病的疫苗防治上中国处于全球领先的地位。
自2016年上市销售以来，EV71疫苗的用量持续快速增长。中检所的数据可以看出，上市当年批签发量即达到875万支，2017年同比增长70%达约1500万支，覆盖750万儿童。
图表34：国内EV71疫苗批签发量
EV71疫苗国内市场空间
EV71疫苗目前有预充式和普通型两种规格，单支市场中标价分别为188元和168元,假设平均价格为178元/支，2017年EV71疫苗的市场规模已达27亿元。
疫苗在上市两年后即收获近30亿的销售规模已属十分难得，但目前其渗透率仍有提升空间。按照使用要求即每人接种2针计算，2017年批签发量1500万支对应750万人份，占我国5岁以下儿童人口数仅为9%。我们以渗透率和价格做敏感度分析，可以看出在存量市场上当渗透率提升至30%时，EV71疫苗的市场空间可达80亿元。考虑存量市场的逐步释放，我们预计EV71每年在1-5岁儿童的市场约有10亿左右，加上新生儿的新生市场20亿元，我们预计EV71 年销售额约在30亿左右。
图表35： EV71疫苗国内市场测算
目前，国内在EV71品种上的在研企业包括康泰生物，成都所等，但均处于较早阶段，仅康泰生物已获批临床，其余均处于临床审评阶段。
图表36：EV71疫苗临床研究进展
辉瑞公司的肺炎结合疫苗是全球销售额最高的疫苗品种，是目前唯一获FDA和欧盟批准用于全年龄段(从婴儿期至成年期)的肺炎球菌疫苗，年销售额在50-60亿美金，该疫苗已累计接种超过7.5亿剂，是当之无愧的疫苗之王。
图表37：辉瑞肺炎疫苗全球销售额
13价肺炎疫苗最早于2010年在美国上市，覆盖由13种肺炎球菌血清型引起的感染，使接种者免疫包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等严重的感染性疾病。与7价沛儿相比13价疫苗增加了覆盖细菌的亚型数，提供更加全面的预防保护。
国内肺炎疫苗使用较多的是多糖疫苗。与结合疫苗不同，多糖疫苗主要依靠疫苗中细菌荚膜多糖结构通过T-细胞非依赖性机制来诱导产生抗体。由于2岁以下幼儿的免疫系统尚未成熟，对大多数肺炎球菌荚膜型的抗体反应一般较弱或者不持久。因此，与国内23价多糖型肺炎疫苗相比，沛儿13价结合疫苗的免疫原性更强，能够满足2岁龄以下6 周龄至15月龄婴幼儿的主动免疫，因此WHO和美国疾控中心CDC推荐将其作为首选预防肺炎球菌感染的疫苗品种。
图表38：不同肺炎疫苗覆盖范围及适用人群
图表39： 不同肺炎疫苗价格与市场份额
我国目前肺炎结合疫苗有且仅有辉瑞沛儿一种，2016年之前为7价沛儿，上市以来在国内的批签发呈现快速增长，自2009年首个完整销售年度至2014年，批签发量年复合增速达31%。但由于供应能力有限，18年以前沛儿供应量只能维持在100万支左右的水平。7价沛儿于2014年在国内药品审批号到期，在16年13价沛儿进入中国以前中间出现2年的供应缺口。
图表40： 国内肺炎结合疫苗批签发量
13价肺炎疫苗国内市场空间
18年以来，沛儿13价肺炎疫苗供给加快，到目前为止已批签发接近170万剂，以4针每人份计算，目前渗透率覆盖人群数量在42万人，以每年1600万新生儿数量计渗透率约为3%。考虑到每年1600万约新生儿以及可能的招标降价，我们预计13价肺炎疫苗未来若新生儿中渗透率达到10%，则对应约40亿元的市场规模。
图表41：13价肺炎疫苗国内市场测算
目前虽然国内只有辉瑞沛儿一种进口13价肺炎结合疫苗，但国内在研企业已经早有布局。其中，进展领先的沃森生物已完成了临床试验，上市申请处于临床审评中。
图表42：国内13价肺炎结合疫苗研发进展
此外，国内需求尚未得到满足的疫苗还包括带状疱疹疫苗，以及预防肺结核的微卡疫苗等。国内尚未有此类的产品上市，空白市场将为研发领先的企业提供丰厚的回报。
图表43：带状疱疹疫苗和微卡国内研发进展
与上述填补空白需求的疫苗有所不同，有些疫苗是在现有品种的基础上提升安全性或顺应性，抢占了老品种的市场份额。例如人二倍体细胞狂犬疫苗（三代狂苗），Hib多联苗等。
狂犬病疫苗是本次长生生物事件的导火索，我们对国内狂犬疫苗的市场结构进行梳理，认为长生事件后国内三代狂苗的市场扩张将提速。
狂犬疫苗是在动物抓咬伤后为避免可能出现的狂犬病毒感染而必须接种的疫苗，与动物伤害事件的发生高度相关，因此销售量行为受买方主观影响较小，市场空间弹性不大。
随着多年来我国对狂犬病的防治，狂犬病毒感染已经较为少见，但同时国内宠物饲养量快速增长，动物伤害任常有发生。目前国内每年狂犬病疫苗的批签发量为7000万支，按照每人4-5针计算，折合约1700万人份，总量基本保持稳定。以50元每支的出厂价估算，国内狂犬疫苗的市场空间约为35亿元。
Vero细胞是狂犬疫苗主要品种
尽管狂犬病毒全球都是相同的病毒型，但根据生产疫苗用到的载体细胞不同，狂犬疫苗在国内仍有四个种类，分别为狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）/(鸡胚细胞)/ (Vero细胞) /(人二倍体细胞)。Vero细胞狂犬疫苗（CPRV）作为培养基的狂犬疫苗与鸡胚疫苗和地鼠肾疫苗相比，技术更新，其免疫效价高，稳定性好，副作用小，是我国目前国内狂苗的主要品种。
从下图可以看出，目前国内市场上Vero细胞型的狂犬疫苗占据了90%以上的市场。除此之外，人二倍体型狂犬疫苗（HDCV）和鸡胚细胞狂犬疫苗均为独家产品，分别由成都康华生物和外企Chiron Behring 生产，占比极小。
图表44：国内狂犬疫苗批签发量
图表45：不同类型狂犬疫苗的市场份额情况
目前国内有多家企业能够生产和销售vero细胞狂犬疫苗。其中市场份额占比最大的是辽宁成大，2017年占CPRV全国批签发量的三分之一以上。其次即为本次疫苗事件的主角长生生物，2017年共批签发狂犬疫苗1845万支，占全国总量的26%。我们认为，本次事件后，长生生物即将退出国内疫苗市场的竞争，以55元每支价格计算，该部分空白市场约9.6亿元，将由成大和宁波荣安等具有足够产能的疫苗企业填补。
图表46：国内狂犬疫苗（Vero细胞）企业间市场份额
三代人源狂犬疫苗替代可能加速
以人二倍体细胞培养的狂犬疫苗又称为三代狂苗，疫苗工艺较复杂，生产成本目前较高，价格也显著高于vero细胞等动物源型疫苗。从最新的中标价可以看出，人二倍体细胞狂犬疫苗价格是普通vero细胞狂苗的5倍以上。
图表47：不同类型狂犬疫苗价格比较
人二倍体细胞狂犬疫苗（HDCV）国内目前仅有成都康华能够生产，产能相对市场体量来说极小，市场份额有限。但由于其以人源细胞作为病毒培养基，安全性高，免疫原性高等优势，国内康泰生物等企业均有三代狂苗在研，我们预计，在本次长生事件之后，公众对于狂犬疫苗的安全性有效性的关注度将快速提升，为HDCV提供了良好的市场切入机会，对vero细胞狂犬疫苗的替代将可能因此加速。
图表48：国内狂犬疫苗批签发数量情况
除了成都康华已于2014年上市销售外，目前国内已有多家企业对三代狂犬疫苗进行研发，进展最快的为康泰生物旗下的北京民海，目前已处于待上市阶段，其次还有昆明所，智飞生物，浙江普康等均处于临床阶段。
图表49：三代狂犬疫苗的国内研发进展
我国流感疫苗以流感病毒裂解疫苗为主，主要品种流感裂解疫苗批签发量呈现下滑趋势。2009年H1N1甲流爆发时甲流疫苗，后随着疫情结束停止供应。2017年，流感疫苗批签发量最大的企业为华兰生物，其他生产企业包括外企赛诺菲，国企长春所，民企长生生物，北京科兴等。
图表50：国内流感疫苗批签发情况
图表51：国内各企业流感疫苗批签发量占比情况
流感是十分常见的疾病，看起来并不严重，但由于其高度变异性和流行性，感染人群数量庞大，其中免疫力低下的儿童，老人以及本身具有慢性疾病的人群往往会引发严重的后果。世界卫生组织通过开展全球性监测，监控流感病毒的变异，并根据监测结果，每年2月和9月分别针对北半球和南半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株进行预测性推荐。目前我国上市的流感疫苗组份跟随WHO推荐的三价北半球流感疫苗株进行改变，每年均有所调整。
图表52：国内三价流感疫苗组份
然而，随着病毒株的变异，三价流感疫苗已不能满足需求。17年年底至18年年初的大规模流感即为B型Yamagata系流感病毒，国内三价疫苗不能提供防护。WHO也于今年2月发布的2018-19年北半球流感季推荐疫苗组份中首次推荐使用四价疫苗。CFDA也于6月分别批准了华兰生物及长生生物四价流感疫苗的上市申请。然而长生生物目前已无生产能力，华兰将成为四价流感疫苗领域的独家生产企业。
图表53：国内四价流感疫苗组份
国内流感疫苗的渗透率处于极低的水平。根据美国CDC的报告，2017年流感季美国流感疫苗分销总量1.55亿支，渗透率约48%，而国内以2017年2668万支流感疫苗批签发量计算，渗透率仅为2%。
图表54：中美流感疫苗渗透率对比
目前，国内现有的三价流感疫苗中标价大多在28/45元（0.25/0.5ml），市场规模仅有10亿元左右，市场教育还处于比较低的水平。提升疫苗接种率能够减少流感的发生概率，因此可以节省患病后药品的开支，节约费用。四价疫苗的上市对于预防效果提升，但参与企业太少也限制产能供给，同时不利于对于品质的市场教育和推广。目前国内四价流感疫苗的最新中标价在108-128元，我们按照渗透率提升至目前三价疫苗的水平(2%)，则对应市场规模30亿左右。
图表55：国内四价流感疫苗市场规模测算
目前，国内在研企业包括江苏金迪克等三家企业，其中金迪克和武汉所已申报上市阶段，等待批准。我们预计19年可能将获批上市。我们认为目前国内市场的四价流感疫苗参与企业太少，尽管在定价和市场占有率上有先发优势，但参与者太少也面临市场教育力度不足。未来多加企业获批上市后一方面增加市场供给量，另一方面也能够提升市场接受程度，促进这一类型产品的需求提升。
图表56：国内四价流感疫苗研发进展
b型流感嗜血杆菌（Hib）结合疫苗是能够预防由Hib杆菌引起的脑膜炎、肺炎、会厌炎、败血症、蜂窝组织炎、心包炎、脊髓炎等严重疾病。Hib疫苗属于自费范畴，渗透率极低，我国每年所有类型的Hib疫苗批签发量约在2000万支，覆盖儿童人数700万人左右。
图表57：Hib单苗与多联苗批签发量
2011年，赛诺菲的吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗（潘太欣）在国内获批上市，作为五联苗，接种潘太欣能够同时预防百日咳，白喉，破伤风，脊髓灰质炎以及Hib感染在内的多种疾病。此后，北京民海和智飞绿竹分别于2013和2014年上市了百白破-Hib四联苗和AC-Hib疫苗，多联苗的市场份额逐渐提升。2017年，多联苗与单苗基本平分市场。
图表58：Hib单苗与多联苗批签发量占比情况
17年10月，由于巴斯德更换铝佐剂和更改生产工艺，中检所对巴斯德的五联苗（百白破-脊灰-Hib疫苗）8个批次不予以批签发。预计18年五联苗将不会有批签发上市，四联苗将获益该部分市场份额。
与单苗相比，多联苗的价格明显升高。从最新的招标价看出，多联苗的价格是Hib单苗的多倍。然而由于其能够显著减少接种次数，因此受到市场的认同。
图表59：Hib单苗与多联苗价格和接种次数对比
我们认为，接种次数明显减少，儿童顺应性的大幅提升能够支持多联苗的替代需求。我们预计，国内AC-Hib、百白破-Hib、以及百白破脊灰-Hib五联苗等多联苗对单苗的替代率将进一步增加。国内多家公司均多联苗的开发，目前进展居前的企业包括万泰沧海、上海泽润等。
图表60：国内Hib多联苗研发进展
疫苗的"前世今生"——疫苗行业深度报告（一）
疫苗行业产业链详解——疫苗行业深度报告（二）
ST长生市场份额尽失 疫苗产能或被重组利用——疫苗行业深度报告（三）
康泰生物：四联苗业绩爆发，三代狂苗即将上市——疫苗行业深度报告（三）
沃森生物：业绩爆发前夜 两款重磅在研品种即将上市——疫苗行业深度报告（三）
智飞生物HPV疫苗独家代理，自研品种陆续上市——疫苗行业深度报告（三）
