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年中国兽用疫苗行业市场分析与发展趋势研究报告|兽​用​疫​苗​行​业​市​场​分​析​与​发​展​趋​势​研​究​报​告
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药品查验登记审查准则－疫苗类药品之查验登记
时间: 09:51:03|
来源：中顾法律网
【法规名称】&药品查验登记审查准则－疫苗类药品之查验登记
【颁布部门】&
【颁布时间】&
【正　　文】
药品查验登记审查准则－疫苗类药品之查验登记
　　　　1 　　　　为了加强疫苗类药品的管理，确保疫苗类药品的品质及安全，爰依据药事法第四十二条及七十四条，制定“药品查验登记审查准则－疫苗药品之查验登记”。本基准适用于疫苗类药品查验登记及检验封缄时之品质及安全的要求。　　　　第一条　本基准所称之“疫苗类药品”，系指由免疫抗原组成的药品，经由人体投与后可刺激免疫系统，对疾病或感染源产生预防、改善　　　　或治疗的效果。　　　　一“疫苗”的组成包括经减毒处理的活菌、病毒或寄生虫；去活化的生物有机体；经处理的活细胞；或天然／纯化的免疫原 (包括于宿主细胞中制造之基因重组成份、共价结合物、合成抗原、聚核?酸 (如质体、去氧核醣核酸疫苗) ；表现特定异种免疫原之载体细胞、或带有免疫原之细胞。包括上述多种疫苗的组合。　　　　二“疫苗类药品”可包括其他体内诊断用之抗原、微生物蛋白质或细菌毒素 (如：肉毒杆菌毒素) 成分。　　　　第二条　疫苗类药品应检附之资料：　　　　一疫苗类原料药的定义及化学、制造与管制的要求　　　　二疫苗类原料药之制造方法　　　　三疫苗类原料药之制程管制资料　　　　四疫苗类原料药制程一致性资料　　　　五疫苗类原料药之规格　　　　六疫苗类原料药之再制　　　　七疫苗类药品之组成与特性　　　　八疫苗类药品之制造业者与设备　　　　九疫苗类药品之制造方法　　　　一○疫苗类药品之规格　　　　一一容器与封盖　　　　一二微生物之管制　　　　一三安定性　　　　一四药理及毒性试验资料　　　　一五药物动力学资料　　　　一六临床使用文献　　　　一七生物药品之药品优良制造规范及确效资料　　　　一八检验封缄　　　　第三条　疫苗类原料药的定义及化学、制造与管制的要求　　　　一“疫苗类原料药”定义为尚未配方调制的疫苗类活性成分，可为细菌细胞、病毒 (活病毒、减毒病毒、死病毒) 或寄生虫；由细胞中分离 (或经再纯化) 的蛋白质；活体细胞分泌(或经再纯化) 的抗原以及经由基因重组或合成的醣类、蛋白质或多胜?抗原、聚核?酸 (例如质体或去氧核醣核酸 (ＤＮＡ) 疫苗) 或结合以上的物质。“混合疫苗 (combina-tion vaccine) ”则应说明其采收过程及与其他抗原结合及调配的各种活性物质。　　　　二疫苗类原料药化学、制造与管制的要求：　　　　(一) 原料药之制造，无论是发酵、培养、分离、或合成，通常都是从原料药生产开始，经过中间物质的制备、特性鉴定、以及纯化而制成原料药。生物性原料药的品质及纯度不能仅依后续的测试来认定，而需依赖制造及合成过程中的管制方能达成。宜执行下列措施以达成正确的管制及最少程度的不纯物：　　　　1 种源生物及试剂等起始材料的适当品质与纯度。　　　　2 中间物质加工过程中的管制的制定与运用。　　　　3 一致遵守经确效的加工过程。　　　　4 适当的药物最终 (放行) 管制测试。　　　　三原料药的组成与特性：应提供原料药的说明及特性说明。对混合疫苗，可参考已核准的许可证申请书。　　　　(一) 原料药的说明：　　　　应包括 (但不限于) 下列项目：原料药的生物种名 (包括选定的菌株或菌落) 或化学名称，包括已建立的名称。对(包括微生物细胞) 制成的原料药的细胞来源、细胞部分或已纯化抗原的活性成分及合成原料药的物理及化学性质亦应加以说明。有关原料药的化学修饰或接合作用应详说明，同时应提供存于原料药内所有非活性物质的表单。　　　　(二) 原料药的特性：　　　　1 应提供原料药的特性、纯度、安定性和制程一致性的测试。测试结果应包括诸如格式数据、色谱或光谱的清楚影本、胶体或免疫吸附的照片、细胞计量分析的实际图表、或其他适当格式的实际数据。数据应经完善整理并充分加注指标以利方便审查。定量分析的结果应用实际的数据表示，而不可用一般的“合格”或“不合格”表示。　　　　2 原料药的物理化学特性资料：　　　　一般而言，物理化学特性鉴定应包括 (但不限于) 下列各项：　　　　(1) 紫外线／可见光或质谱仪　　　　(2) 胺基酸分析　　　　(3) 胺基酸或核?酸序列分析　　　　(4) 醣类之测定，适当的话，再加上序列分析　　　　(5) 胜?图谱　　　　(6) 双硫键位置的决定　　　　(7) 十二基硫酸钠─聚丙醯氨凝胶电泳 (还原态与非还原态)(Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide G-el Electrophoresis, SDS-PAGE)　　　　(8) 一维或二维 (1D或 2D)等电位焦聚电泳分析　　　　(9) 高压液体层析法 (HPLC) 、气相层析法 (GC) 、液相层析法 (LC) 、或薄层光谱分析 (thin layer chro-matography) 等各种光谱分析法　　　　(10) 核磁共振光谱分析　　　　(11) 用以侦测包括去氨基、氧化、加工及凝集等型式的相关蛋白质、胺基酸取代、接合及衍生等变形及诸如硫氢基试剂、尿素、残余的宿主蛋白质、残余的去氧核醣核酸及内毒素等加工过程之污染物所实施的分析方法　　　　(12) 与其他药品结合的产物，如多抗原胜? (multi MAP) 或经进一步化学或酵素修饰的原料药，应提供额外的物理化学特性资料。包括产品结合或共轭键结的程度，未修饰产物的量，游离物的移除 (例如毒素、放射性核酸、连接物等) ，及修饰后产物的安定性　　　　3 生物活性：　　　　(1) 应提出原料药的效价和活性之叙述与结果。应提供有关疫苗的进一步特性资料包括 (但不限于) 下列各项：　　　　A 蛋白质西方墨点分析 (Western blot analysis)或酵素连结免疫吸附分析法 (enzyme-linked imm-unosorbent assay；ELISA)等鉴别测试　　　　B 细胞计量分析　　　　C 适当的神经毒性测试　　　　D 血清分型　　　　E 电泳分型 (Electrophoretic Typing)　　　　F 不活化试验　　　　G 中和分析　　　　H 效价试验 (Titrations)　　　　(2) 应提供原料药之效价及活性证明依制造业者之参考标准组或其他相关标准执行相关的体内及体外生物活性测试 (生物鉴定) ，并提供测试的结果。应对每种生物鉴定的规格、对照标准品、测试方法的确效及可接受误差范围作完整的说明，同时也应包括于免疫化学或血清学分析中所使用特定抗体的鉴定。　　　　第四条　疫苗类原料药之制造方法：　　　　应说明原料药制造及管制的过程，以证明正确的品质管制，及能预防外来因子可能造成的污染。并提供相关的标准操作过程 (S-OP) 资料。　　　　一原料药　　　　(一) 应提供用于原料药制造的材料表单 (培养基、缓冲液、多胜?合成用之树脂，化学物质、色层分析用管柱等) ，材料的测试与产品规格、或相关基准等参考文献。商品化的材料，应有供应商的产品规格及分析结果 (制造标准) 证明书。　　　　(二) 应说明原料药纯化或制程中使用的单株抗体、酵素及其他蛋白质等试剂、特殊胺基酸及其衍生物、或醣脂等来源，包括供应商之证明书、特异性及来源等资料。应提供细胞生长之原料药，例如：血清、胰蛋白?等外来因子的测试结果。应对各种成分的用途作说明。　　　　1 应表列所有使用于制造原料药与半制品成份之名称、测试方法与规格，或其参考文献。对于商业化之原料药，应有供应商之分析证明与自家检定结果。　　　　2 应表列所有使用于制造原料药与半制品之特殊试剂与材料，如培养基、缓冲液、血清、抗生素、单株抗体、防腐剂。在某些情形，如辅助性之生技产品使用于原料药之制造过程 (例如单株抗体使用于亲和性色层分析) ，应详述其制备过程及特性。　　　　3 动物性原料药、试剂及成分的管制：若于制造过程中有使用由动物来源取得之原料药时，需证明其不含外来物质，如牛海绵状脑病变 Bovine Spongiform Encephal-opathy (BSE)物质，与其他动物病毒。　　　　4 申请时应有不含有外来物之确效资料或证明。　　　　二流程图：应有一份完整制造过程之流程图，同时应表列其制程管制与试验项目。　　　　三制程：制程中，依其材料来源之不同，应有各相关之资料。　　　　(一) 动物来源 (包括禽类之受精卵)用于微生物生长或制造重组蛋白质，及用作疫苗的动物性来源，应视疫苗特性提供 (但不限于) 下列各项资料：　　　　1 动物的物种与年龄　　　　2 动物的健康状况，例如：无特定的病原菌　　　　3 外来物质的筛选与检疫过程　　　　4 动物饲养之控管，例如：适当的动物隔离过程　　　　5 兽医监督及实验室监视　　　　6 动物预防接种的说明　　　　7 对采收的组织及采用方法的说明　　　　8 对于牛制品须注明其地区来源及地点　　　　(二) 病毒来源　　　　对用于疫苗制造的病毒种源作详细的说明，提供的资料应包括 (但不限于) 下列各项：　　　　1 病毒的起源　　　　2 病毒菌株的谱系资料　　　　3 种批系统 (Seed Lot System)的详细资料　　　　4 维持病毒种源的培养技术　　　　(三) 细胞来源　　　　细胞种批系统 (Cell Seed Lot System) ：应提供有关微生物细胞、动物来源 (昆虫类、人类及其他哺乳类) 之细胞或细胞株之细胞受质资料。　　　　1 微生物细胞　　　　(1) 应对微生物的物种、菌株、已知的表现型特性及基因型特性作说明。用于疫苗原料药的微生物细胞及衍生物包括：整个细胞的疫苗 (活菌或死菌) 、天然的溶菌产物或已纯化的免疫原、重组的去氧核醣核酸制品、接合物质及质体去氧核醣核酸疫苗。　　　　(2) 应提供制造用各种菌株的历史及特性鉴定，并对菌株作完整的说明，包括：　　　　A 单离的起源　　　　B 物种　　　　C 生物化学特性(发酵等)　　　　D 菌株鉴别特性鉴定(血清类型等)　　　　E 病毒的感染能力(包括已经执行的减毒方法)　　　　F 已知的基因特性鉴定(标记、插入、剪除等)　　　　G 质体　　　　H 菌株突变的机率 (遗传安定性)　　　　2 动物细胞　　　　(1) 应说明对于存于动物起源细胞受质内的外来污染因子所采取的预防、排除或不活化措施。　　　　(2) 初代细胞：应提供制造初代细胞的起源组织及用途说明。提供初代细胞株资料，包括 (但不限于) 下列各项：　　　　A 动物的物种及年龄，及初代细胞的组织来源　　　　B 该初代细胞出处的动物健康状况，例如：无特定的病原菌　　　　C 用以确保动物适当性的动物饲养方式 (隔离过程等)　　　　D 用以确保动物适当性的兽医及实验室监视　　　　E 初代细胞受质制备的说明　　　　F 用以证明无外来因子存在的测试及结果　　　　(3) 细胞株　　　　制造的受质应包含人类或动物来源的连续细胞株或两倍体 (Diploid)细胞株。　　　　A 人类细胞受质，应包括使用的材料与方法、起始的一般生理状况的说明，如已知捐赠者之疾病史，应提供测试结果。　　　　B 动物细胞受质，应包括物种、体系、起始的组织或器官、地理起源、年龄、性别及一般生理状况，并可能存于细胞内的外来因子。　　　　3 基因构筑体与重组细胞株　　　　对从重组 DNA制品及使用重组 DNA的细胞受质，应提供宿主细胞，及重组 DNA来源及功能的资料，包括：　　　　(1) 宿主细胞：应说明宿主细胞的来源、相关的表现型及基因型、细胞安定性及特性鉴定的结果。　　　　(2) 基因构筑体 (Gene Construct) ：应说明引入宿主细胞之基因制备方法，及限制?切割图。并提供完整核酸序列、表现架构之调节因子、转译的胺基酸序列，及重要序列特色。　　　　(3) 载体：应提供载体的资料，包括载体来源及功能的说明，例如：复制的起源、抗生素耐受性基因、启动基因及增强基因等。应提供构建载体之限制?切割图部　　　　位及特性鉴定之重要基因标记。　　　　(4) 最终基因架构：应说明制造最终重组基因架构的过程，包括基因片段、载体、或其他基因的组合过程加以说明，并提供最终基因架构之限制?切割图。　　　　(5) 重组细胞株：应提供将最终基因架构移转至宿主的方法、移转的机制、复制的数量及转移后宿主细胞内 (加入体外遗传因子) 的生理状况等资料。　　　　4 细胞库系统：应说明细胞库建立的过程，包括：制备细胞库的方法、低温保存方式及细胞库之管制等资料。应避免微生物污染及防止与其他细胞交互污染。并预防细胞库储存环境产生剧烈变化及适当警戒措施，例如：将细胞库存于不同处的多个冷藏库内。　　　　(1) 种细胞库 (MCB)：应提供种细胞库内细胞历史及特性鉴定。　　　　A 对基因重组制品的种细胞库细胞受质是指从原始单一细胞复制，含有合适基因构筑体之感染细胞。　　　　B 对非基因重组制品，细胞受质是指来自选定用于制备种细胞库的母系细胞株。应提供选作种细胞库的两倍体细胞株资料。　　　　(2) 工作细胞库 (WCB)：应详述由种细胞库衍生至工作细胞库之过程，包括工作细胞库之鉴别系统、储存步骤及其细目。对于每一新工作细胞库，须进行与现有细胞库各项定性及特性分析之比较。必要时应说明此工作细胞库之继代数，以确保其保护性抗原致毒性因子之存在。并应详述确保培养纯度与鉴别之方法与步骤。　　　　(3) 最终产品细胞 (End EPC) ：应说明所使用最终生产细胞之特性，以证明该生产系统之一致性。应包括最终生产细胞表现型与基因型标记之分析结果，以确认其鉴别与纯度，并证明其不受外来物质污染。同时应提供该基因构筑体之限制酵素分析结果。　　　　(4) 细胞库之特性与试验：应说明有关库存细胞之特性与试验，包括细胞受质之鉴别、纯度与适合性试验之资料及其结果，以确保其可用于制造。若细胞来源为复细胞动物 (metazoan cells) ，应提供对于种细胞库与工作细胞库之负荷菌 (细菌及真菌) 与霉浆菌测试结果，以及可能污染该细胞株之病毒检测结果。　　　　5 细胞培养与采收　　　　(1) 细胞的培养：应对培养过程、生长曲线或生长特性作说明。并提供纯度、效价、抗原生产等的管制及测试时间点资料。也应说明对污染管制所采取的措施。　　　　(2) 细胞的采收：应说明原料药由细胞分离所使用的采收方法 (沉淀、离心、过滤) ，并提供采收的标准及产量等资料。对维持采收过程无菌状态及预防污染所采取的措施加以说明，对生物负荷量试验监视。如果原料药在后续处理前需保存，则应说明储存情况及时间限制。　　　　(四) 纯化与后续处理　　　　应说明纯化过程，并检附鉴定、纯度、浓度及与产品或非产品有关的不纯物的分析测试方法。于培养时使用的抗生素及其他成分 (例如生长因子、抗体) ，应于使用前加以排除并确保预防交互污染的过程。　　　　1 执行适当的不活化步骤：应说明　　　　(1) 不活化前的纯度。　　　　(2) 去活化的方法及试剂。　　　　(3) 预防凝集及确保不活化剂均质化的方法。　　　　(4) 制造过程中实施不活化或灭菌的阶段。　　　　(5) 监视的参数：对去活化或灭菌方法的适当性说明。　　　　2 纯化步骤：　　　　(1) 应说明抗原成分纯化的目的及原理　　　　A 使用的方法，包括如色层分析用管柱、超速离心机、超速过滤器及单株抗体等试剂或设备。　　　　B 产量。　　　　C 纯化过程的测试 (例如：ELISA 之敏感度及特异性) 。　　　　D 纯化过程中无菌状态或生物负荷量试验的监视，及预防污染所采取的警戒措施。　　　　E 纯化用色层分析管柱及吸附剂之再使用及 (或) 再生。　　　　F 残余的不纯物及试剂的监视。　　　　(2) 流程图及批次记录应提供纯度、鉴定及生物活性的管制及测试时间点的资料。对纯化原料药之最终认定标准。如果经纯化的原料药在进一步处理前需保存时，应对其储存情况及时间限制加以说明。　　　　3 安定性试验：应对纯化后中间物质在每个过程 (例如：吸收、添加稳定剂、添加防腐剂、低压冷冻干燥储存、干燥) 的安定性的加以说明，并执行监视生物负荷量试验及所采取预防污染的警戒措施。　　　　4 去毒性：对类毒素或含有类毒素的疫苗，应说明毒素成分的去毒性过程　　　　(1) 去毒性所使用的方法及试剂。　　　　(2) 实施去毒性的制造过程。　　　　(3) 对去毒性使用方法的适当性加以证明。　　　　(五) 合成之原料药：合成原料药包括线性或复合之合成胜?类及经修饰合成或半合成之免疫原 (如 lipopeptides 、携带蛋白质之胜?或携带蛋白质结合物之多醣体) 。　　　　1 合成胜?类：应提供多胜?合成及纯化过程等的资料。　　　　2 经修饰合成或半合成之免疫原　　　　(1) 对原料药或中间物质经化学或酵素修饰制成，如：将免疫原接合至载体、将毒素以酵素或化学方法减毒及纯化。此种修饰作用可能会改变原料药的免疫抗原性、毒性、安定性、或原料药之药动学特性。　　　　(2) 制造方法：应说明　　　　A 为确保结合或修饰方法的适当性，应说明原料药的说明及标准。　　　　B 应说明制造过程及方法、制程管制、产品鉴定及生物活性的测试、以及纯化的过程。　　　　(3) 产品规格：应检附每一经修饰原料药之规格，包含鉴别、纯度、效价、物理化学测定及安定性试验。若该衍生物之检验结果将纪录于药品最终放行成绩书，则每一规格均应提供包含变异性估计值与上下限之确效报告。未反应初始原料药与制程中试剂之移除步骤须经确效，否则应有其残余量规格。　　　　(4) 批次记录：应提供完整(加注签名盖章)的代表性批次记录。　　　　第五条　疫苗类原料药之制程管制资料：　　　　一制程管制应对流程图中的制程中采样及测试方法作说明，应建立接受或拒绝该制程中批次的标准。　　　　二制程确效　　　　应提供可能影响原料药规格的重要制程或因子所作的确效研究报告。确效研究报告及统计数据应能证明与产品规格及品质相关制程的差异性。　　　　(一) 生长：应依据相关纪录，提供每个生长过程的生长曲线或生长特性的鉴定。包括能证明抗原制造效率的数据，及在生长情况下能显示基因标记的安定性数据。　　　　(二) 采收：应依纪录提供采收的产量、纯度及效价。　　　　(三) 不活化：应依纪录提供不活化或灭菌曲线的描述，也应测量残余活性的方法，及灵敏度。　　　　(四) 纯化：应提供产量、纯度及生物活性的资料。并对不纯物(试剂、内毒素、细胞蛋白质或核酸及其他残余的污染物) 管制。应该采用公认的标准 (如：国际单位) 来进行比较。　　　　(五) 微生物学：应对制程中，用于培养基灭菌、防腐剂的效率、去污染、细胞废弃前的去活化确效加以说明。如果该原料药为无菌药品时，应符合“无菌制程确效”之相关资料。　　　　三生物负荷量之管制：对非为无菌状况下的制程，应对生物负荷量试验进行测试。　　　　第六条　疫苗类原料药制程一致性资料：　　　　每种疫苗成分制程至少要用 (最好是连续的) 三批原料药以验证其制程之一致性。应说明对照标准品之建立与使用。　　　　一对照标准品：应叙述一级对照标准品与工作对照标准品之制备、特性与安定性。应详述核定新对照标准品之过程与接受标准。　　　　二放行试验：应检附各批次之放行检验结果及其他相关资料 (如检验成绩书) 。　　　　第七条　疫苗类原料药之规格：　　　　一规格　　　　各原料药之规格与检验应包括鉴别、纯度、效价 (生物活性) 、与效价有关之物理化学测定，必要时应含安定性试验。对于高纯度物质，纯度应参照理论组成 (theoretical com-position) 表示。于某些情况下，最终放行报告中应包含抗原成分 (component antigens) 其安定中间产物之检验结果，并应提供每项规格之确效评估 (包含变异性及信赖区间)。　　　　二不纯物之资料　　　　应包含原料药中不纯物之鉴别与含量分析数据 (如凝胶电泳法、管柱冲提、西方墨点法等) 。应加以鉴定与定量之不纯物包括：　　　　(一) 与产品相关之不纯物 (如抗原于制程或储存时产生之变异或改变)　　　　(二) 与制程相关之不纯物：　　　　1 培养基成分　　　　2 细胞受质蛋白质或核酸　　　　3 纯化过程中未去除之试剂　　　　第八条　疫苗类原料药之再制 (Reprocessing) ：　　　　对于各原料药可能再制之程序应载明：　　　　1 于制程管制或规格中订定出须再制之条件或标准　　　　2 再制步骤　　　　3 再制步骤之标准操作程序　　　　4 应增加或经修定之制程管制或规格　　　　5 批次生产纪录中应注明再制产品之批号与相关文件　　　　6 确保再制批次产品之鉴别、纯度、效价与安定性之确效评估　　　　第九条　疫苗类药品之组成与特性：　　　　一“疫苗类药品”系指经配方、调制、充填、包装供即时使用藏最终剂型，可能含有其他活性或非活性成分包括佐剂、保腐剂、安定剂及 (或) 赋形剂。疫苗之配方包括稀释、吸附、与佐剂或添加物混合及 (或) 减压冷冻干燥来制成药品。　　　　二应包含最终制品中所有原料药及赋形剂的资料。如成分中有使用专利的制备或混合物时，应提供完整资料。对人类或动物起源的成分，应提供能证明其无外来因子的测试结果或分析证明书。　　　　三组成、规格、一致性及确效　　　　(一) 组成　　　　应提供药品所有成分，包括原料药及其他内含物，以及其单位剂量。对某些非活性物质，其数量可用浓度百分比或体积莫耳浓度表示。　　　　1 原料药：应提供每种原料药的表单。　　　　2 赋形剂：应提供最终制品内非活性成分的表单、分析证明书或测试方法、测试结果等。赋形剂包括 (但不限于) 下列各项：　　　　(1) 稀释液 (包括其体积莫耳浓度、酸碱值等)　　　　(2) 填充剂　　　　(3) 吸附剂 (非佐剂)　　　　(4) 安定剂 (例如醣类、防潮剂)　　　　3 佐剂：应包含化学处方，及各种佐剂每单位剂量的数量。　　　　4 防腐剂：应提供其化学名称及商品名，于单剂原料药中添加防腐剂的目的及效能。　　　　(二) 规格及测试方法：应对产品之鉴定、纯度、效价及每批制品之一致性之测试方法加以说明。并提供原料药的规格，及至少连续三批制品的检验成绩书：及分析结果。　　　　1 性状：应描述其物理状态 (冷冻干燥固体、粉末、液体) 、颜色、及澄清度。　　　　2 鉴别：应描述鉴别试验之方法及其特异性与灵敏度之评估。　　　　3 纯度及不纯物：应包括成品纯度之分析及不纯物之鉴别与定量。若该不纯物系于制程中加入或形成，应订定其可接受之范围与规格。　　　　4 效价：应具备该药品效价分析之资料，包括分析方法之灵敏度、特异性、变异性、及可接受之范围。　　　　5 检验成绩书：　　　　(1) 应注明批号、检验日期、检验人员及负责人签名　　　　(2) 应包括所有原料药及成品之检验成绩书　　　　(3) 应依规格逐项检验　　　　(4) 原料药检验成绩书应为所附成品批次使用之原料药检验成绩书　　　　(5) 检验结果为数值者应以数据表示，检验方法为比对标准品者可以“Pass”表示　　　　(三) 一致性：应提供抽样计划，并详述用以确保成品之鉴别、纯度、强度及／或效价之试验方法，以及各批次间一致性之资料与成品规格，且应包括至少连续三批成品之检验成绩书及检验结果。　　　　(四) 确效：应提供放行试验之每项方法的特异性、灵敏度与变异性之确效评估。包括对照标准品及其确效。若使用公定书之分析方法，应说明其来源依据。　　　　第一○条疫苗类药品之制造业与流程：　　　　一应提供包括委讬代理商在内的所有从事药品制造及测试之制造业者的名称及住址，并对其责任加以说明。　　　　二应提供药品的制造流程，包括灭菌操作、无菌处理过程、低压冷冻干燥及包装等过程作详细的说明。需提供流程图来显示制造过程、使用的设备与材料、实施操作的房间或区域，及每一个制造过程中所实施的制程中管制及测试的表单。应题供药品的总制造记录 (Master Production R-ecord, MPR) ，包括完整的吸收 (适当的话) 、调配、装填、标示及包装的制造说明。　　　　第一一条　容器与封盖：应有制程中所用之容器与封盖对于原料药及产品之合适性评估测试，如吸附、可渗出物、生物测试等。并应有　　　　储存期限中容器及封盖完整性之证明及供应商资讯。若容器或封盖系统已获许可，应具备许可证明供参。　　　　第一二条　微生物之管制应提供“无菌制程确效”中所述之相关资料。　　　　第一三条　安定性　　　　应叙述产品之安定性以订定其储藏条件与有效期限，必要时应有半制品或调配原液在特定储存或运送条件下之安定性及其确效资料。安定性试验报告应依行政院卫生署公告之“药品安定性试验准则”内容确实执行，并检附实验方法、统计分析及定量分析方法的确效等资料。　　　　一安定性试验计划书：应提供 (但不限于) 下列各项安定性测试：　　　　(一) 效价　　　　(二) 物理化学规格　　　　(三) 低压冷冻干燥时的水分含量　　　　(四) 酸碱值　　　　(五) 无菌或负荷菌管制　　　　(六) 经冷冻或解冻后之细胞存活率　　　　二安定性资料　　　　应提供药品于最终容器或封闭系统、储存状况下，有效期限的结果。对低压冷冻干燥储存的制品，应提供架存期限的数据。冷藏制品，应提供制品经过冷藏─解冻循还次数后的安定性数据。　　　　第一四条　药理及毒性试验资料　　　　疫苗类药品的菌种 (包括亚种) 的变更、制程改变、配方改变及结构等些微差异，可能对产品的免疫产生能力及毒理等作用产生重大影响，因此需藉适当的动物模式，观察产品在活体中产生任何非预期的免疫及毒理作用，并在毒性试验或临床试验时观察此作用。药品之药理及毒性试验应符合行政院卫生署“药品非临床试验安全性规范” (参考文献 2) 。　　　　第一五条　药物动力学资料　　　　疫苗类药品之申请应说明其吸收、分布、代谢、排泄及疗效等作用。视药品特性来提供药动学、药效学等人体及动物资料以供审核，可参考卫生署出版之“药品生体可用率及生体相等性试验基准及相关资料” (参考文献 3) 。　　　　第一六条　临床使用文献　　　　一疫苗类药品查验登记时，除应检附国外临床使用文献等资料外，另应再依据卫生署“药品优良临床试验规范” (参　　　　文献 4) 及相关规定申请国内供查验登记用药品临床试验 (得检附国内临床试验报告资料，或同时检送国内临床试验计划书，以供审查) 。惟如欲免除国内临床试验，则可依本署历次免除国内临床试验品项之公告，正式向本署申请免除国内临床试验。　　　　二疫苗类药品免除国内临床试验之原则 (参考文献 5) ：原产国已上市、且具有十大先进国采用证明者，其有效性及安全性有发表文献可资证明，且符合左列各项之一者：　　　　(一) 因可受试人数太少，或为预防紧急、严重之感染性疾患及／或其并发症，或因特殊需要等，经卫生署审查认定，系为无其他药品可取代之疫苗。　　　　(二) 所申请疫苗之保护效果或抗体反应，有适当之亚裔人种资料以显示无人种差异 (Ethnic Insensitive) ，且其所预防之特定微生物 (群) ，亦无区域性微生物菌种 (包括亚型) 的差异，或有具体资料显示其免疫作用对不同微生物抗原，具有交互保护的效果，并有足够评估国人安全性 (例如对盛行率高之国人肝炎患者的疫苗反应等) 资料。　　　　(三) 疫苗类药品可免除国内临床试验之适用申请条件，以预防接种用主动免疫类疫苗为主。　　　　(四) 疫苗类药品应提供上述之资料向卫生署申请免除国内临床试验。卫生署得要求原申请厂商提供具体文献、资料，包括国内使用之效益评估 (Cost-Benefit Analysis)等资料，以便进行必要之审核工作。　　　　第一七条　生物药品之药品优良制造规范及确效资料　　　　一生物药品之制造及输入，应符合药事法及相关规定。　　　　(一) 从事人用生物药品制造业者，应聘具有生物药品制造专门知识，并有五年以上制造经验之技术人员，驻厂负责制造。　　　　(二) 制造、输入之药品应符合“药品优良制造规范”。　　　　(三) 生物药品原液 (原料药) 之输入，以生物药品制造业者为限。　　　　(四) 生物制剂或生物技术产品工厂应有独立 (栋) 之厂房，其空气处理系统亦应各自独立。　　　　(五) 生物制剂或生物技术产品原料药，应视实际需要，具备必需之制造、加工或分装、包装设备。　　　　(六) 生物制剂或生物技术产品等应视检验需要，设置生菌数试验、灭菌检查、热原试验、安全试验、生物检定等之场所、设施及设备。　　　　(七) 为配合我国 GMP之实施，确保输入药品品质，药厂确实符合 GMP规定，国外药厂于药品登记前，应先检附该厂工厂资料 (Plant Master File；PMF) 申请备查。生物药品之输入，应依相关之基准取得生物药品之工厂资料 (包括原料药及制剂) 。　　　　二药厂应依“药品优良制造确效作业基准” (参考文献 6)，以适当之方法，针对下列事项之适当性，进行确效：支援系统 (包括供水与空气处理系统) ，设备之安装、操作及其性能，设备之清洁，制程及各种分析方法等。　　　　三属于生物药品特有之确效作业，药厂应自行检附资料送审。行政院卫生署亦将适时公告相关之要求。　　　　四药物工厂、生物制剂制药厂应于民国九十一年七月前设置动物实验管理小组。　　　　(一) 依据动物保护法规定 (参考文献 7) ，农委会颁布动物实验管理小组设置办法。　　　　(二) 国内生物科技、制药等所有利用实验动物的机构，都必须成立动物实验管理小组。成员至少包括一位兽医师或经由农委会委讬培训单位训练合格的实验动物专业人员，负责审查该机构进行实验动物的研究计划，监督、并提供有关实验动物饲养设施改善建议。同时，每年定期向实验动物伦理委员会提出监督报告。　　　　第一八条　检验封缄　　　　一输入或制造之疫苗类药品，应申请检验封缄后，始得销售。　　　　二凡制造、输入疫苗之厂商，应检附生物药品检验封缄申请书、包装清单、原产国国家检定机构之检验合格证明，但原厂若经国家检定机构认可授权自行检验者，可用原厂之检验纪录及成绩书代替 (上述两项资料，国产制品得免附) ，行政院卫生署核发之药品许可证及核准容器标签仿单影印本、生物药品制程、检验方法、规格及有关文献、本批生物药品制程及成品之检定纪录 (含制程分装数量纪录) 、成绩书，向卫生署药物食品检验局申请；国产制品应由该厂自行检定合格完成包装后始得为之。经该局审查与规格相符时，即派员查核其输入运送、贮存之温度纪录符合后；抽取样品检验，并将所请封缄之生物药品悉数先行　　　　封存原处．由厂商自行保管，俟检验合格后，即派员拆封，按其核准之包装，个别加贴药物检查证以完成封缄手续，并核发“生物药品封缄证明书”。前述之检验，得由本署药物食品检验局依实际需要决定检验项目 (参考文献 8) 。　　　　三基于配合防疫及作业需要下列生物药品，得由卫生署药物食品检验局以书面审查有关规定资料，并派员查核其输入运送、贮存之温度纪录符合后按其核准之包装，个别加贴药物检查证以完成封缄手续，并核发“生物药品封缄证明书”。必要时，药物食品检验局仍得抽样，俟检验合格后，再加予封缄。　　　　参考文献：　　　　1 Guidance for Industry: Content and Format of Chemistry, Manuf-acturing and Controls Information and Establishment Descripti-　　　　on Information for a Vaccine or Related Product - FDA/CBER/1/5/1999　　　　2 87.6.24.卫署药字第
号公告之“药品非临床试验安全性规范”　　　　3 87.5. 卫生署出版之“药品生体可用率及生体相等性试验基准及相关资料”　　　　4 85.11.20卫署药字第
号公告之“药品优良临床试验规范”及 89.12.12.卫署药字第
号之相关规定　　　　5 87.12.30. 以卫署药字第
号，公告第三次公告得免除国内临床试验之新药品，包括疫苗类药品及治疗精神或免疫系统慢性疾病药品等二类药品之相关规定　　　　6 88.04.13. 卫署药字第
号公告“药品优良制造确效作业基准”　　　　7 87.11.4.总统华总 (一) 义字第
号令公布之“动物保护法”及 89.1.19. 以 (八九) 农牧字第 号公告之“动物保护法施行细则”　　　　8 87.06.20. 为简化生物药品检验封缄申请手续，以卫署药字第
号公告“生物药品检验封缄作业规定”
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